| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-resectable or metastatic stage 3 or stage 4 melanoma carrying a mutation in the juxta membrane domain of c-kit |
| Aνεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα, σταδίου 3 ή 4, οι οποίοι φέρουν μετάλλαξη στην παραμεμβρανική περιοχή του c-kit |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced melanoma |
| Προχωρημένο μελάνωμα |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025671 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025670 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Overall Progression Free Survival (PFS) |
| • Συνολική, Ελεύθερη Εξέλιξης της Νόσου, Επιβίωση |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient >18 years old, male or female, weighting more than 40 kg or Body Mass Index (BMI)>18 kg/m²
2. Patient with histologically or cytologically confirmed non-resectable or metastatic stage 3 (non-resectable
IIIB or IIIC, AJCC TNM staging system 7th edition) or stage 4 melanoma
3. Patient with detectable c-kit JM mutation (mutation in exon 9, 11 or 13) confirmed by DNA or RNA sequencing, which is expected to be mainly found after screening of mucosal or acral melanoma or melanoma on skin with chronic sun-induced damages (defined by a microscopically marked elastosis involving the skin surrounding their primary melanoma)
4. Patient with measurable disease according to RECIST
5. Patient with ECOG ≤ 2
6. Patient with life expectancy > 3 months
7. Patient with adequate organ function
• Absolute neutrophils count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• Haemoglobin ≥ 10 g/dL
• Platelets (PLT) ≥ 75 x 109/L
• AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastases)
• Gamma GT ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastases)
• Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (≤ 3 x ULN in case of liver metastases)
• Creatine clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Albuminaemia ≥ 1 x LLN
• Urea ≤ 2x ULN
• Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ≥ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
8. Man or woman of child bearing potential, must agree to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for six months after the last treatment intake. Female patients of childbearing potential must have a negative result in the regnancy test at screening and baseline.
9. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol
10. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed.
11. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment.
|
1. Ασθενής ηλικίας > 18 ετών, άνδρας ή γυναίκα, βάρους σώματος μεγαλύτερου των 40 kg ή με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ) > 18 kg/m2.
2. Ασθενής με ιστολογικά ή κυτταρολογικά επιβεβαιωμένο μη-χειρουργήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα σταδίου 3 (μη χειρουργήσιμο ΙΙΙΒ ή ΙΙΙC, σύμφωνα με το σύστημα σταδιοποίησης ΑJCC TNM, 7η έκδοση) ή σταδίου 4.
3. Ασθενής με ανιχνεύσιμη μετάλλαξη της παραμεμβρανικής περιοχής (JM) του c-kit (μετάλλαξη στο εξόνιο 9, 11 ή 13), επιβεβαιωμένη από εξέταση αλληλουχίας DNA ή RNA, η οποία αναμένεται να βρεθεί κυρίως μετά από screening βλεννογονικού μελανώματος ή μελανώματος των άκρων ή μελανώματος σε δέρμα με χρόνιες επαγόμενες από τον ήλιο βλάβες (οριζόμενες από μία μικροσκοπική εξεσημασμένη ελάστωση του δέρματος που περιβάλλει το πρωτογενές μελάνωμα)
4. Ασθενής με μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST.
5. Ασθενής με κατάσταση απόδοσης κατά ECOG ≤ 2.
6. Ασθενής με προσδόκιμο επιβίωσης > 3 μηνών
7. Ασθενής με ικανοποιητική λειτουργία οργάνων
• Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• Αιμοσφαιρίνη ≥ 10 g/dL
• Αιμοπετάλια (PLT) ≥ 75 x 109/L
• ΑST/ALT ≤ 3 x AΦΤ (≤ 5 x ΑΦΤ σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• γ-GT ≤ 2.5 x AΦΤ (≤ 5 x ΑΦΤ σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• Χολερυθρίνη ≤ 1.5 x AΦΤ (≤3 x ΑΦΤ σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• Κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 mL/min (εξίσωση Cockroft & Gault)
• Λευκωματιναιμία ≥ 1 x ΚΦΤ
• Ουρία ≤ 2 x ΑΦΤ
• Πρωτεϊνουρία <30 mg/dL (1+) στην ταινία εμβάπτισης (dipstick). Aν η πρωτεϊνουρία είναι ≥ 1+ στην ταινία εμβάπτισης, η 24ωρη πρωτείνουρία πρέπει να είναι < 1.5 g.
8. Οι άνδρες ή γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να συμφωνήσουν να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους (μία για τον ασθενή και μία για τον ερωτικό σύντροφο) ιατρικώς αποδεκτών μορφών αντισύλληψης στη διάρκεια της μελέτης και για έξι μήνες μετά τη χορήγηση της τελευταίας θεραπείας. Οι γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να έχουν αρνητικό αποτέλεσμα σε τεστ κυήσεως κατά τη διαλογή και κατά τη βασική επίσκεψη.
9. Ασθενής ικανός και πρόθυμος να συμμορφωθεί με το πρόγραμμα των επισκέψεων και διαδικασιών της μελέτης, σύμφωνα με το πρωτόκολλο.
10. Ασθενής ικανός να κατανοήσει, υπογράψει και χρονολογήσει το έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης κατά την επίσκεψη διαλογής, πριν από την πραγματοποίηση οποιασδήποτε, ειδικής για το πρωτόκολλο διαδικασίας.
11. Ασθενής ικανός να κατανοήσει την Κάρτα Ασθενούς και να ακολουθήσει τις διαδικασίες της σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων ή σημείων σοβαρής ουδετεροπενίας ή σοβαρής δερματικής τοξικότητας, στη διάρκεια των δύο πρώτων μηνών της θεραπείας.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant, or nursing female patient
2. Patient with other malignancies from which the patient has been continuously disease-free for < 3 years, with the exception of melanoma, cervical carcinoma in situ, basal cell or squamous cell skin cancer, ductal or lobular carcinoma in situ of the breast
3. Patient with active brain metastases are not eligible. Patients with treated brain metastases are eligible if : (a) presence of 3 brain lesions or less
(b) lesion(s) diameter is ≤ 2 cm
(c) radiation therapy (gamma knife) was completed ≥ 4 weeks prior to baseline
(d) surgery was completed ≥4 weeks prior to baseline
(e) lesions assessed by follow-up scan (or MRI if MRI performed before brain therapy) ≥ 1 month after brain therapy are considered under control at baseline
4. Patient refractory to dacarbazine defined as patient presenting with disease progression within 3 months from the start of a previous dacarbazine therapy.
5. Prior treatment with a tyrosine kinase c-kit inhibitor
6. Patient with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
• Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
• Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
• Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio- ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
• Syncope without known aetiology within 3 months
• Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
7. Patient with clinically uncontrolled infectious diseases including HIV or AIDS-related illness
8. Major surgery or radiation therapy within four weeks of starting the study treatment
9. Patient with an history of poor compliance or an history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
WASH-OUT
10. Previous radiotherapy, chemotherapy and/or previous adjuvant therapy with interferon, vaccines or therapy with IL-2 or GM-CSF within 4 weeks prior to baseline. Those patients will require a four weeks wash-out period before baseline. Similarly, any previous treatment with an investigational agent will require a wash - out period of four weeks before baseline
|
1. Εγκυμονούσες ή θηλάζουσες γυναίκες ασθενείς
2. Ασθενής με άλλες κακοήθειες, από τις οποίες ο/η ασθενής είναι διαρκώς ελεύθερος της νόσου για διάστημα < 3 ετών, με εξαίρεση το μελάνωμα, τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας in situ, τον βασικοκυτταρικό ή επιθηλιακό καρκίνο του δέρματος και το ενδοπορικό ή λοβιώδες in situ καρκίνωμα του μαστού.
3. Οι ασθενείς με ενεργείς εγκεφαλικές μεταστάσεις δεν είναι κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις υπό θεραπεία είναι κατάλληλοι προς ένταξη, αν:
• Παρουσία τριών (3) εγκεφαλικών βλαβών ή λιγότερων
• Η διάμετρος των βλαβών είναι ≤ 2 εκατοστών
• Έχουν υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία (gamma knife) η οποία ολοκληρώθηκε ≥ 4 εβδομάδες πριν από τη βασική επίσκεψη
• Έχουν υποβληθεί σε χειρουργική θεραπεία, η οποία ολοκληρώθηκε ≥ 4 εβδομάδες πριν από τη βασική επίσκεψη
• Οι βλάβες έχουν αξιολογηθεί με τομογραφίες παρακολούθησης (ή MRI, αν πραγματοποιήθηκε MRI πριν από τη θεραπεία των εγκεφαλικών βλαβών) για ≥ 1 μήνα μετά τη θεραπεία των εγκεφαλικών βλαβών και θεωρούνται ως ευρισκόμενες υπό έλεγχο κατά τη βασική επίσκεψη.
4. Ασθενής ανθεκτικός στη θεραπεία με δακαρβαζίνη, οριζόμενος(-η) ως ο/η ασθενή που παρουσίασε εξέλιξη της νόσου εντός διαστήματος 3 μηνών από την έναρξη μίας προηγούμενης θεραπείας με δακαρβαζίνη.
5. Προηγούμενη θεραπεία με έναν αναστολέα c-kit κινάσης τυροσίνης
6. Ασθενής με καρδιακές διαταραχές, οριζόμενες από τουλάχιστον μία από τις ακόλουθες καταστάσεις:
• Aσθενής με πρόσφατο καρδιακό ιστορικό (εντός 6 μηνών):
o Oξέος στεφανιαίου συνδρόμου
o Οξείας καρδιακής ανεπάρκειας (τάξης ΙΙΙ ή IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της NYHA)
o Σημαντική κοιλιακή αρρυθμία (επιμένουσα κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακός πτερυγισμός, ανάνηψη από αιφνίδιο θάνατο)
• Ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης ΙΙΙ ή IV σύμφωνα με την ταξινόμηση της NYHA
• Ασθενής με σοβαρές διαταραχές αγωγιμότητας, οι οποίες δεν αποτρέπονται με μόνιμη βηματοδότηση (κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2 και 3 βαθμού, φλεβοκομβικός-κολπικός αποκλεισμός)
• Συγκοπή, απουσία γνωστής αιτιολογίας εντός 3 μηνών
• Μη ελεγχόμενη σοβαρή υπέρταση, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, ή συμπτωματική υπέρταση.
7. Ασθενής με κλινικώς, μη ελεγχόμενη λοιμώδη νόσο, συμπεριλαμβανόμενης λοίμωξης από τον ιό ΗΙV ή σχετιζόμενης με AIDS νόσου
8. Μείζων χειρουργική θεραπεία ή ακτινοθεραπεία εντός διαστήματος τεσσάρων εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας της μελέτης.
9. Ασθενής με ιστορικό πτωχής συμμόρφωσης ή ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ/ουσιών, ή εξεσημασμένης κατανάλωσης οινοπνευματωδών ποτών, τα οποία δυνατόν να παραβλάψουν την ικανότητα συμμόρφωσης του/της με το πρωτόκολλο ή ασθενής με τρέχουσα ή προηγούμενη ψυχιατρική πάθηση, η οποία θα μπορούσε να παραβλάψει την ικανότητα του/της να συμμορφώνεται με το πρωτόκολλο της μελέτης ή να δώσει τη γραπτή συγκατάθεσή του/της.
ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΕΚΠΛΥΣΗΣ
10. Προηγούμενη ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία ή/και προηγούμενη επικουρική θεραπεία με ιντερφερόνη, εμβόλια ή θεραπεία με IL-2 ή GM-CSF εντός 4 εβδομάδων πριν από τη βασική επίσκεψη. Γι αυτούς τους ασθενείς θα απαιτείται περίοδος έκπλυσης διάρκειας τεσσάρων εβδομάδων πριν από τη βασική επίσκεψη. Παρομοίως, κάθε προηγούμενη θεραπεία με κάποιον ερευνητικό παράγοντα θα απαιτεί μία περίοδο έκπλυσης τεσσάρων εβδομάδων πριν από τη βασική επίσκεψη.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Progression Free Survival (PFS) |
| Συνολική, Ελεύθερη Εξέλιξης της Νόσου, Επιβίωση |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 6, 12, 18 and 24 and every 12 weeks |
| εβδομάδα 6, 12, 18 και 24 και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Survival (OS)
• Survival rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks
• Tumour assessment
• PFS rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks
• Overall Time To Progression (TTP)
• TTP rate at week 6, 12, 18, 24 and every 12 weeks
• Best response rate, Objective response rate (CR + PR) and Disease control rate (CR + PR + SD)
• Quality of life assessment at week 6, 12, 18 and 24 and every 12 weeks
• ECOG performance status
• EORTC QLQ-C30
• Safety profile using the NCI CTCAE v4.02 classification |
• Συνολική επιβίωση (Overall Survival – OS)
• Ποσοστό επιβίωσης στις εβδομάδες 6, 12, 18, 24 και κάθε 12 εβδομάδες
• Αξιολόγηση του όγκου
o Συνολική, ελεύθερη επιδείνωσης, επιβίωση (FPS) στις εβδομάδες 6, 12, 18, 24 και κάθε 12 εβδομάδες
o Συνολικό Χρόνος μέχρις την Επιδείνωση/Εξέλιξη (Time To Progression – TTP).
o Ποσοστά ΤΤΡ στις εβδομάδες 6, 12, 18, 24 και κάθε 12 εβδομάδες
o Ποσοστό Βέλτιστης Ανταπόκρισης, Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (CR + PR) και Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου (Disease Control Rate – DCR) (CR + PR + SD)
• Αξιολόγησης της Ποιότητας Ζωής στις εβδομάδες 6, 12, 18, 24 και κάθε 12 εβδομάδες
• Κατάσταση Απόδοσης κατά ECOG
o EORTC QLQ-C30
o Προφίλ Ασφάλειας, με χρήση των κριτηρίων της NCI CTCAE V4.02
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 6, 12, 18 and 24 and every 12 weeks |
| εβδομάδα 6, 12, 18 και 24 και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Mexico |
| Peru |
| Romania |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
24 weeks of treatment can be continued until disease progression
|
| 24 εβδομάδες θεραπείας, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί μέχρι την εμφάνιση εξέλιξης της νόσου. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
