| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetes melitus II con control de la glucemia inadecuado |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
# Evaluar el efecto de canagliflozina en comparación con placebo sobre la hemoglobina A1c (HbA1c)
después de 26 semanas de tratamiento. # Evaluar la seguridad y tolerabilidad de canagliflozina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Después de 26 semanas de tratamiento, evaluar el efecto de canagliflozina sobre: #Glucemia en ayunas
(GA) #Peso corporal #Proporción de sujetos con una HbA1c < 7,0 % y < 6,5 % #Lipidemia en ayunas
(es decir, colesterol de lipoproteínas de baja densidad [C-LDL], colesterol de lipoproteínas de alta
densidad [C-HDL], colesterol total, cociente C-LDL/CHD-L y triglicéridos) #Mediciones en ayunas
de la función de las células beta (evaluación del modelo de homeostasis [HOMA]-B). #Presión arterial
sistólica y diastólica #Tiempo hasta el tratamiento de rescate y proporción de sujetos que reciben dicho
tratamiento. Después de 52 semanas de tratamiento, evaluar el efecto de canagliflozina sobre: #Control
de la glucemia #Peso corporal #Proporción de sujetos con una HbA1c < 7,0 % y < 6,5 % #Lipidemia
en ayunas #Mediciones en ayunas de las células beta #Presión arterial #Tiempo hasta el tratamiento de
rescate y proporción de sujetos que reciben dicho tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
#Varones o mujeres de ≥ 18 y ≤ 80 años de edad con DMT2 que cumplan uno de los
cinco criterios siguientes: tratados con la combinación doble de metformina y pioglitazona, ambos
fármacos en las dosis especificadas en el protocolo con una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤ 10,5 %
en la selección o tratados con la combinación doble de metformina y pioglitazona (dosis estables
durante al menos 8 semanas antes de la selección), con cualquiera de los fármacos en una dosis inferior
a la especificada en el protocolo, con una HbA1c ≥ 7,5 % y ≤ 11,0 % en la selección y
con una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤ 10,5 % en la semana -2, semanas, después de al menos 8
semanas con las dosis estables especificadas en el protocolo* de metformina y pioglitazona o tratados
con la combinación doble de metformina y rosiglitazona, con una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤
10,5 % en la selección y una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤ 10,5 % en la semana -2, después de al
menos 8 semanas con las dosis estables especificadas en el protocolo* de metformina y pioglitazona o
tratados con un PPARγ (pioglitazona o rosiglitazona) en combinación doble con otro AD, con
una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤ 10,5 % en la selección y una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤
10,5 % en la semana -2, después de al menos 8 semanas con las dosis estables especificadas en el
protocolo de metformina y pioglitazona o tratados con metformina, un PPARγ (pioglitazona o
rosiglitazona) y una SU o un inhibidor de la DPP-4 en tratamiento de combinación triple, con una
HbA1c ≥ 6,5 % y ≤ 9,5 % en la selección y una HbA1c ≥ 7,0 % y ≤ 10,5
% en la semana -2, después de al menos 8 semanas con las dosis estables especificadas en el protocolo*
de metformina y pioglitazona. *Dosis especificadas en el protocolo = metformina ≥ 2.000 mg al
día (o ≥ 1.500 mg al día, si no se tolera una dosis más alta) y pioglitazona 30 mg o 45 mg al día.
#GA < 270 mg/dl (15 mmol/l) en la semana -2. Nota: a discreción del investigador, basándose en la
revisión de los valores recientes de ACG, los sujetos que no cumplan el criterio de GA en la semana -2
podrán volver al centro de investigación en un plazo de 7 días para repetir la determinación de la GA y
continuar en el estudio si el nuevo valor cumple el criterio. #GA capilar en el centro ≥ 110 mg/dl
(6,1 mmol/l) y < 270 mg/dl (15 mmol/l) el día 1. Nota: a discreción del investigador, basándose en la
revisión de los valores de ACG recientes, los sujetos que no cumplan el criterio del día 1 podrán volver
al centro de investigación en un plazo de 7 días para repetir la evaluación de la glucemia capilar y
continuar en el estudio si el nuevo valor cumple el criterio. #Las mujeres deben: # ser posmenopáusicas
con arreglo a la siguiente definición: >45 años de edad con amenorrea durante al menos 18 meses, o
>45 años de edad con amenorrea durante al menos 6 meses y <18 meses y una concentración sérica de
folitropina (FSH) >40 UI/ml, o bien #estar esterilizadas quirúrgicamente (haberse sometido a
histerectomía, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas) o no ser capaces de quedarse embarazadas
por cualquier otro motivo, o bien #tener actividad heterosexual y utilizar un método anticonceptivo muy
eficaz, como anticonceptivos orales hormonales con receta, anticonceptivos inyectables, parches
anticonceptivos, dispositivo intrauterino, método de doble barrera o esterilización de la pareja, que
cumpla la normativa local sobre el uso de métodos anticonceptivos para los sujetos participantes en
estudios clínicos, durante su participación en el estudio, o bien # no tener actividad heterosexual. Nota:
las mujeres que no tengan actividad heterosexual en el momento de la selección deben estar de acuerdo
en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz en caso de tener actividad heterosexual durante su
participación en el estudio. #Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en una
prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en orina en los
momentos de selección y basal #Disposición y capacidad para cumplir las prohibiciones y restricciones
especificadas en este protocolo. #Los sujetos deberán haber firmado un documento de consentimiento
informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los procedimientos que éste exige y que
están dispuestos a participar en él. #Para participar en la parte de farmacogenómica opcional, los sujetos
deberán haber firmado el documento de consentimiento informado para la investigación
farmacogenómica indicando su voluntad de participar en ella. La negativa a otorgar el consentimiento
para esta parte del estudio no excluirá al sujeto de participar en el estudio clínico. #Cumplimiento
adecuado de los procedimientos del estudio para el período de preinclusión, incluida la realización de
las determinaciones de ACG (realización de al menos 3 determinaciones de ACG por spor |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Diabetes o metabólicos:
Antecedentes de cetoacidosis diabética, DMT1, trasplante de páncreas o células beta o diabetes secundaria a pancreatitis o pancreatectomía. Determinaciones repetidas de GA o glucosa de ACG en ayunas ≥ 270 mg/dl (15 mmol/l) durante la fase previa al tratamiento, a pesar de dieta y ejercicio. Retinopatía diabética proliferativa cuyo tratamiento se haya previsto durante el estudio. Antecedentes de uno o más episodios de hipoglucemia grave en los 6 meses anteriores a la selección. Antecedentes de malabsorción hereditaria de glucosa-galactosa o glucosuria renal primaria. Trastorno tiroideo en curso controlado insuficientemente Nota:deberán haber recibido una dosis estable durante al menos 6 semanas. Tratamiento obligatorio con insulina en curso en las 12 semanas previas. Trastorno de la conducta alimentaria en curso o pérdida o aumento de peso significativo en las 12 semanas anteriores, definido como un cambio del 5 % del peso corporal.
Renales/cardiovasculares
Nefropatía que precise tratamiento con inmunodepresores o antecedentes de diálisis o trasplante renal. Infarto de miocardio, angina de pecho inestable, procedimiento de revascularización o accidente cerebrovascular en los 3 meses previos, o bien procedimiento de revascularización previsto o antecedentes de cardiopatía de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA). Datos en el ECG de 12 derivaciones que precisarían una evaluación diagnóstica o intervención urgente Hipertensión arterial no controlada en la semana -2. Nota: podrá ajustarse la pauta de medicación antihipertensiva y volver a valorarla.
Digestivos
Antecedentes de positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C u otra hepatopatía clínicamente activa. Antecedentes de una intervención quirúrgica bariátrica en los 3 años anteriores. Nota: cirugía bariátrica más de 3 años antes deberán tener un peso estable.
Analíticos
Filtración glomerular estimada (FGe) < 60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dl (124 µmol/l) en los varones y ≥ 1,3 mg/dl (115 µmol/l) en las mujeres. Triglicéridos séricos en ayunas ≥ 600 mg/dl (6,74 mmol/l) en el momento de la selección. Nota: se permite una repetición de la determinación de triglicéridos séricos. Concentración de alanina aminotransferasa >2,0 veces el LSN o de bilirrubina total >1,5 veces el LSN en el momento de la selección.
Otros trastornos
• Antecedentes de tumor maligno en los 5 años previos a la selección (excepciones: carcinoma espinocelular y basocelular de la piel y carcinoma in situ de cuello uterino o una neoplasia maligna que se considere curada con un riesgo mínimo de recidiva). Trastorno hematológico clínicamente importante. Antecedentes de anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Evaluación por el investigador de que la esperanza de vida del sujeto es inferior a 1 año. Todo trastorno que, en opinión del investigador, haría que la participación en el estudio no sería lo mejor para el sujeto o podría impedir, limitar o constituir un factor de confusión en las evaluaciones especificadas en el protocolo. Cirugía mayor en las 12 semanas anteriores, falta de recuperación completa de la intervención o intervención quirúrgica programada durante el período en que se prevé que el sujeto participe en el estudio.
Fármacos/tratamientos
Uso actual de un tratamiento prohibido: Cualquier otro inhibidor del SGLT2. Antidiabéticos salvo lo que se indica en los criterios de inclusión en el estudio. Sujetos que estén recibiendo tratamiento antihipertensivo o hipolipemiante pero no en una pauta estable durante al menos 4 semanas antes. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a canagliflozina o a sus excipientes. Contraindicación al uso de metformina o pioglitazona o sitagliptina. Uso actual de un corticosteroide o inmunodepresor o probabilidad de necesitar tratamiento con un corticosteroide o un inmunodepresor. Nota: podrán participar los sujetos que utilicen corticosteroides inhalados, intranasales, intrarticulares o tópicos o corticosteroides en dosis de reposición terapéutica. Uso de un fármaco en investigación, distinto de un placebo, o utilización de un producto sanitario en investigación en los tres meses previos al comienzo previsto del tratamiento o recepción de al menos una dosis de canagliflozina en un estudio precedente.
Generalidades
• Antecedentes de drogadicción o alcoholismo en los 3 años previos a la selección. Mujeres embarazadas o lactantes o que tengan previsto quedarse embarazadas o amamantar durante el estudio. Empleados del investigador o del centro de estudio con participación directa en el estudio o en otros bajo la dirección de ese investigador o centro, así como los familiares de los empleados o del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
El criterio de valoración principal de la eficacia será la variación de la HbA1C entre el momento basal y
la semana 26. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| El ensayo finaliza con la última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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