E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
minimal residual disease (MRD) of B-precursor ALL |
Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer minimalen Resterkrankung (MRD) einer B-Vorläufer akuten lymphatischen Leukämie |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
very small numbers of blood cancer cells remaining in the bone marrow after chemotherapy |
Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer sehr geringen Anzahl von verbleibenen Blutkrebszellen im Knochenmark nach Chemotherapie
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000845 |
E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of blinatumomab to induce complete MRD response
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Bestimmung der Wirksamkeit von Blinatumomab, ein komplettes Ansprechen der MRD zu induzieren |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objective for patients with Ph-negative ALL
• To evaluate the effect of blinatumomab on hematological relapse
Other Secondary objectives
• To evaluate overall survival in patients with ALL treated with blinatumomab
• To evaluate the effect of blinatumomab on the 100d mortality rate associated with allogeneic HSCT
• To evaluate the safety and tolerability of blinatumomab
• To evaluate the effect of blinatumomab on duration of MRD negativity
• To evaluate the effect of blinatumomab on the kinetics of MRD
• To evaluate patient’s quality of life during and after therapy
• To evaluate resource utilization
Exploratory objectives
• To assess potential biologic predictors of response to blinatumomab |
Sekundäres Hauptziel bei Patienten mit Ph-negativer ALL
•Bestimmung der Wirkung von Blinatumomab auf ein hämatologisches Rezidiv
Weitere sekundäre Ziele:
•Bestimmung des Gesamtüberlebens von Patienten mit ALL, die mit Blinatumomab behandelt wurden
•Bestimmung der Wirkung von Blinatumomab auf die allogene HSZT-assoziierte 100 Tage Mortalitätsrate
•Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von Blinatumomab
•Bestimmung der Wirkung von Blinatumomab auf die Dauer der MRD-Negativität
•Bestimmung der Wirkung von Blinatumomab auf die MRD-Kinetik
•Bestimmung der Lebensqualität des Patienten während und nach der Behandlung
•Bestimmung der Inanspruchnahme von Ressourcen
Explorative Ziele:
•Feststellung möglicher biologischer Wirkungsvariablen des Ansprechens auf Blinatumomab
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients with B–precursor ALL in complete hematological remission defined as less than 5% blasts in bone marrow after at least three intense chemotherapy blocks (e.g., GMALL induction I-II/consolidation I, induction/intensification/ consolidation or three blocks of Hyper CVAD)
2. Presence of minimal residual disease at a level of ≥10-3 (molecular failure or molecular relapse) in an assay with a minimum sensitivity of 10-4 documented after an interval of at least 2 weeks from last systemic chemotherapy
3. For evaluation of minimal residual disease, patients must have at least one molecular marker based on individual rearrangements of immunoglobulin or TCR-genes or a flow cytometric marker profile, evaluated by a national or local reference lab approved by the Sponsor
4. Bone marrow or peripheral blood specimen from primary ALL diagnosis /diagnosis of ALL relapse (a sufficient amount of DNA or a respective amount of cell material) for clone-specific MRD assessment must be received by central MRD lab and lab must confirm that the sample is available
5. Bone marrow function as defined in the protocol
-ANC (Neutrophile) ≥ 1 000/µL
-Thrombozyten ≥ 50,000/µL (transfusion permitted)
-HB Level ≥ 9g/dl (transfusion permitted)
6. Renal and hepatic function as defined in the protocol
-AST (GOT), ALT (GPT), und AP < 2 x upper limit of normal (ULN)
-Total bilirubin < 1.5 x ULN
-Creatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (e.g. calculated according Cockroft & Gault)
7. Negative HIV test, negative hepatitis B (HbsAg) and hepatitis C virus (anti-HCV) test
8. Negative pregnancy test in women of childbearing potential
9. ECOG Performance Status 0 or 1
10. Age ≥18 years
11. Ability to understand and willingness to sign a written informed consent
12. Signed and dated written informed consent is available
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1. Patienten mit B–Vorläufer-ALL in kompletter hämatologischer Remission, welche definiert ist als weniger als 5% Blasten im Knochenmark nach mindestens drei intensiven Chemotherapie-Blöcken (z.B. GMALL Induktion I-II/Konsolidierung I, Induktion/Intensivierung/Konsolidierung oder drei Blöcke mit Hyper CVAD)
2. Vorliegen einer minimalen Resterkrankung bei einem Level von ≥10-3 (molekulares Versagen oder molekulares Rezidiv) in einem Testverfahren mit einer Sensitivität von mindestens 10-4 , dokumentiert nach einem mindestens 2-wöchigem Intervall seit der letzten systemischen Chemotherapie
3. Für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung müssen die Patienten mindestens einen molekularen Marker basierend auf dem individuellen "Rearrangement" der Immunglobulin- oder TCR-Gene oder ein durchflusszytometrisches Marker-Profil besitzen. Diese müssen von einem nationalen oder lokalen, und vom Sponsor befürworteten, Referenzlabor bestimmt werden.
4. Das MRD-Zentrallabor muss von der Erstdiagnose oder dem hämatologischen Rezidiv eine Probe aus Knochenmark oder peripherem Blut (eine ausreichende Menge an DNA oder eine entsprechende Menge an Zellmaterial) für eine Klon-spezifische MRD-Bestimmung erhalten und muss bestätigen, dass die Probe vorliegt.
5. Knochenmarksfunktion wie im Folgenden definiert:
-ANC (Neutrophile) ≥ 1 000/µL
-Thrombozyten ≥ 50,000/µL (Transfusion erlaubt)
-HB Level ≥ 9g/dl (Transfusion erlaubt)
6. Nieren- und Leberfunktion wie im Folgenden definiert:
-AST (GOT), ALT (GPT), und AP < 2 x obere Grenze des Normalbereichs
-Gesamtbilirubin < 1.5 x obere Grenze des Normalbereichs
-Creatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (z.B. berechnet nach Cockroft & Gault)
7. Negativer HIV-Test, negativer Hepatitis B (HbsAg)- und Hepatitis C Virus (anti-HCV)-Test.
8. Negativer Schwangerschaftstest bei gebärfähigen Frauen.
9. ECOG Performance Status 0 oder 1
10. Alter ≥18 Jahre
11. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und Bereitwilligkeit, diese zu unter-schreiben
12. Eine signierte und datierte schriftliche Einwilligungserklärung liegt vor.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of circulating blasts or current extramedullary involvement by ALL
2. History of relevant CNS pathology or current relevant CNS pathology (e.g. seizure, paresis, aphasia, cerebrovascular ischemia/hemorrhage, severe brain injuries, dementia, Parkinson’s disease, cerebellar disease, organic brain syndrome, psychosis, coordination or movement disorder)
3. Current infiltration of cerebrospinal fluid by ALL
4. History of or active relevant autoimmune disease
5. Prior allogeneic HSCT
6. Eligibility for treatment with TKIs (i.e., Philadelphia chromosome-positive (Ph) patients with no documented treatment failure of or intolerance/contraindication to at least 2 TKIs)
7. Systemic cancer chemotherapy within 2 weeks prior to study treatment, (except for intrathecal prophylaxis)
8. Radiotherapy within 4 weeks prior to study treatment
9. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) within six weeks prior to study treatment
10. Therapy with monoclonal antibodies (rituximab, alemtuzumab) within 4 weeks prior to study treatment
11. Treatment with any investigational product within four weeks prior to study treatment
12. Previous treatment with blinatumomab
13. Known hypersensitivity to immunoglobulins or to any other component of the study drug formulation
14. History of malignancy other than ALL within five years prior to treatment start with blinatumomab, with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma "in situ" of the cervix
15. Active infection, any other concurrent disease or medical condition that are deemed to interfere with the conduct of the study as judged by the investigator
16. Nursing women or women of childbearing potential not willing to use an effective form of contraception during participation in the study and at least 3 months thereafter or male patients not willing to ensure effective contraception during participation in the study and at least three months thereafter. |
1. Vorhandensein von zirkulierenden Blasten oder aktuelle extramedulläre Manifestation der ALL
2. Anamnese einer relevanten ZNS-Pathologie oder aktuelle relevante ZNS-Pathologie (z.B. epileptische Anfälle, Lähmung, Aphasie, zerebrovaskuläre Ischämie /Blutung, schwerwiegende Gehirnverletzungen, Demenz, Parkinson Erkrankung, zerebellare Erkrankung, Organisches Psychosyndrom, Psychose, Koordinations- oder Bewegungsstörung)
3. Aktuelle Infiltration der Zerebrospinalflüssigkeit durch ALL
4. Frühere oder aktive relevante Autoimmunerkrankung
5. Frühere allogene HSZT
6. Qualifizierung für die Behandlung mit TKIs (d.h. Philadelphia Chromosom-positive (Ph) Patienten mit keinem dokumentierten Behandlungsversagen oder keiner Unverträglichkeit/ Kontraindikation in Bezug auf mindestens 2 TKIs)
7. Systemische Krebs-Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung (mit Ausnahme einer intrathecalen Prophylaxe)
8. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung
9. Autologe hämatopoetische Stammzell-Transplantation (HSZT) innerhalb von sechs Wochen vor der Studienbehandlung
10. Therapie mit monoklonalen Antikörpern (Rituximab, Alemtuzumab) innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung
11. Behandlung mit einem Prüfprodukt innerhalb von vier Wochen vor der Studienbehandlung
12. Frühere Behandlung mit Blinatumomab
13. Bekannte Hypersensitivität gegenüber Immunglobulinen oder anderen Komponenten der Studienproduktformulierung
14. Anamnese einer malignen Erkrankung ausser ALL innerhalb von fünf Jahren vor Behandlung mit Blinatumomab , mit Ausnahme von Basalzell - oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder "in situ" Zervixkarzinom
15. Aktive Infektion oder eine andere Begleiterkrankung oder ein anderer medizinischer Zustand, die gemäss der Beurteilung des Prüfarztes voraussichtlich die Durchführung der Studie störend beeinflussen
16. Stillende Frauen oder gebärfähige Frauen die nicht bereit sind, während der Studienteilnahme und mindestens 3 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder männliche Patienten, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütung während der Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate danach anzuwenden
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoint:
Proportion of patients who achieve complete MRD response defined by absence of MRD after one cycle of treatment with blinatumomab |
Primärer Endpunkt:
Anteil an Patienten, die ein komplettes Ansprechen der MRD erreichen, welches definiert ist als die Abwesenheit einer MRD nach einem Behandlungszyklus mit Blinatumomab |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy assessment will be analyzed at the completion of the first cycle of treatment. |
Der primäre Endpunkt wird nach Abschluss des ersten Zyklus der Behandlung untersucht
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint in patients with Ph-negative ALL
• Hematological relapse-free survival rate at 18 months following initiation of blinatumomab
Secondary endpoints
• Overall Survival
• Mortality rate within 100 days after allogeneic HSCT
• Time to hematological relapse
• Duration of complete MRD response
• Effect on MRD level
• Overall incidence and severity of adverse events
• Patient’s quality of life during and after therapy
• Resource utilization |
Sekundärer Haupt-Endpunkt bei Patienten mit Ph-negativer ALL
• Hämatologische Rezidiv-freie Überlebensrate, 18 Monate nach der Initiierung von Blinatumomab
Sekundäre Endpunkte
• Gesamtüberleben
• Mortalitätsrate innerhalb von 100 Tagen nach allogener HSZT
• Zeit bis zum hämatologischen Rezidiv
• Dauer des kompletten Ansprechens der MRD
• Wirkung auf das MRD-Level
• Gesamtvorkommen und Schwere von unerwünschten Ereignissen
• Lebensqualität des Patienten während und nach der Behandlung
• Inanspruchnahme von Ressourcen
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The key secondary endpoint will be assessed at 18 months following initiation of blinatumomab infusion.
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Der sekundäre Haupt-Endpunkt wird nach 18 Monaten nach Beginn der ersten Blinatumomab Infusion untersucht
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last subject last visit after approximately 4 years
6 monthly phone contacts for overall survival for 3 addtional years.
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Letzte Untersuchung des letzten Patienten nach ca. 4 Jahren,
gefolgt von 6 monatlichen Telefonkontakten über 3 Jahre zur Berechnung des Gesamtüberleben. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |