| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES).
Patients With Systemic Lupus Erythematosus (SLE) |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 13 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Lupus eritematoso sistémico |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de una dosis de 200 µg de CEP-33457 en comparación con placebo en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) activo, en función de la proporción de pacientes que logren una respuesta clínica combinada, calculada mediante el índice de pacientes con respuesta del LES (SRI) en la semana 24. Una respuesta SRI se define como una disminución de al menos 4 puntos con respecto al valor basal de la puntuación en el Índice de actividad de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico 2000 (SLEDAI-2K), la ausencia de empeoramiento en la evaluación global realizada por el médico (EGM) (el empeoramiento se define como un aumento de la EGM de más de 0,30 puntos con respecto al periodo basal), ninguna nueva puntuación en el dominio de órganos del British Isles Lupus Assessment Group A (BILAG A) y no más de una nueva puntuación en el dominio de órganos BILAG B desde el momento basal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Objetivos de eficacia, respuesta SRI,reducción de al menos 4 puntos en la puntuación total SLEDAI-2K, actividad de la enfermedad( índice de actividad de la enfermedad BILAG-2004), estatus de la enfermedad(escalas EGM y de evaluación global por el paciente], calidad de vida relacionada con la salud,(cuestionarios SF-36 y Lupus QoL ), artritis( recuento de 28 articulaciones para la evaluación del dolor espontáneo y a la palpación),manifestaciones cutáneas de la enfermedad(CLASI),marcadores biológicos de la actividad (pe serología B [autoanticuerpos, componentes del complemento , immunoglobulinas, interleucinas]) e immunofenotipoficación),incidencia de exacerbaciones de la enfermedad(pe índice de exacerbaciones SELENA y puntuación SLEDAI 2K >15),
aparición de lesiones orgánicas inducidas por SLE
(p.e. índice de lesiones SLICC/ACR y AAs), cambio en las dosis de esteroides, cuestionarios calidad de vida en el lupus.
Objetivos de seguridad.Ver prot 2.2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Subestudio farmacogenético opcional, cuyo objetivo es determinar si las variantes génicas detectadas en algunos pacientes con LES pueden predecir cómo responderán al fármaco del estudio. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
En este estudio se incluirá a los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
(a) El paciente, varón o mujer, tiene entre 18 y 70 años de edad y un diagnóstico establecido de LES según lo definido por los criterios revisados de clasificación del ACR. El diagnóstico se cumple si el paciente reúne al menos 4 criterios.
(b) El paciente tiene resultados positivos ANA en la selección (con una concentracción de al menos 1:80 [por análisis ANA en una estirpe celular de epitelioma humano (HEp 2) y/o resultados positivos As anti-ADNbc en la selección (valor de 30 UI/ml o superior por ELISA).
(c) Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito.
(d)Las mujeres deberán estar esterilizadas quirúrgicamente, llevar 2 años de posmenopausia o, si están en edad fértil, deberán utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptado y comprometerse a seguir utilizando este método durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables comprenden un método de barrera con espermicida, abstinencia, dispositivo intrauterino (DIU) o anticonceptivos esteroideos (orales, transdérmicos, implantados e inyectados) junto con un método de barrera.
(e)El paciente tiene una puntuación clínica SLEDAI-2K de al menos 6 puntos en la selección. La puntuación clínica SLEDAI-2K se calculará sin incluir los puntos que puedan derivarse de un valor positivo de Ac anti-ADNbc o de concentraciones bajas de complemento en suero.
(f) El paciente no tiene una puntuación "A" en la escala BILAG-2004.
(g) Si el paciente está utilizando corticosteroides orales, la dosis acumulada semanal no deberá superar los 80 mg de equivalente de prednisona; la dosis semanal deberá mantenerse estable durante las 4 semanas anteriores a la administración de la 1.a dosis del fármaco del estudio.
(h) Si el paciente está utilizando antipalúdicos, metotrexato, leflunomida, micofenolato mofetilo o azatioprina, el tratamiento deberá haber comenzado como mínimo 3 meses antes de la 1.a dosis del fármaco del estudio y la dosis diaria deberá mantenerse estable durante las 4 semanas previas a la administración de la 1.a dosis del fármaco del estudio
(i) Si el paciente no está usando corticosteroides, antipalúdicos, metotrexato, micofenolato mofetilo ni azatioprina, la última dosis (en caso de uso previo) deberá haberse tomado como mínimo 4 semanas antes de la 1.a dosis de la medicación del estudio. En el caso de la leflunomida, la fecha de interrupción será como mínimo 8 semanas antes de la 1.a dosis del fármaco del estudio, a menos que se haya completado un lavado adecuado con colestiramina.
(j) El paciente deberá estar dispuesto y ser capaz de cumplir las restricciones del estudio, de permanecer en el centro del estudio durante el tiempo necesario en cada visita del estudio y de acudir al centro del estudio para la evaluación final que se especifica en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
No podrán participar en este estudio los pacientes que cumplan uno o más de los criterios siguientes:
(a) paciente ha recibido tratamiento con esteroides intramusculares o intravenosos en pulsos(pe, dosis diaria total de 250 a 1000 mg iv metilprednisolona) durante las 4 semanas previas a la administración de la 1.ª dosis del fármaco del estudio. Podrán utilizarse esteroides intrarticulares previa consulta con el experto médico.
(b) El paciente ha recibido tratamiento con tacrolimús, ciclosporina A o inmunoglobulinas IV (IGIV) durante los 3 meses previos a la administración de la 1.ª dosis del fármaco del estudio.
(c) El paciente ha recibido tratamiento con ciclofosfamida en los 12 meses previos a la administración de la 1.ª dosis del fármaco del estudio.
(d) El paciente ha recibido tratamiento para el LES con fármacos como proteínas de fusión, proteínas terapéuticas o anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpos, durante los 12 meses previos a la administración de la 1.ª dosis del fármaco del estudio.
(e) El paciente ha recibido fármacos para la destrucción de los linfocitos B como rituximab y su recuento de linfocitos B aún no se ha normalizado (es decir, recuento de linfocitos B CD20+ inferior a 200 y recuento absoluto de linfocitos [RAL] inferior a 1500/µL).
(f) El paciente presenta insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
(g) El paciente tiene encefalitis o nefritis lúpica activa grave.
(h)El paciente tiene una filtración glomerular estimada (FGe) de menos de 30 ml/min (mediante la ecuación MDRD [Modificación de la dieta en las nefropatías]).
(i) La AST o ALT > 2 veces LSN o un valor de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN.
(j) Está previsto que el paciente reciba una vacuna de virus vivos o atenuados en los 3 meses anteriores a la 1.a dosis del fármaco del estudio o en los 3 meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco del estudio
(k) El paciente presenta alguna anomalía clínicamente significativa en el ECG que no esté relacionada con el LES, según la determinación del investigador.
(l) El paciente presenta una infección sistémica activa que requiere tratamiento o tiene antecedentes de una infección grave, como hepatitis o neumonía, en los 3 meses previos a la administración de la 1.a dosis del fármaco del estudio. Podrán admitirse los casos de infecciones menos graves durante los 3 meses previos a la administración de la 1.ª dosis del fármaco del estudio, a criterio del investigador y del monitor médico.
(m) El paciente presenta una enfermedad concomitante no relacionada con el LES que puede afectar a su seguridad o a la evaluación del fármaco del estudio.
(n) El paciente tiene antecedentes de un trastorno médico distinto al LES que ha requerido tratamiento con esteroides en dosis semanales superiores a los 80 mg de equivalente de prednisona durante los 6 meses previos a la administración de la 1.ª dosis de la medicación del estudio.
(o) El paciente tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra la hepatitis C (Ac VHC).
(p) El paciente tiene antecedentes positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de enfermedad por el VIH.
(q) El paciente tiene antecedentes de alcoholismo o dependencia o abuso de sustancias (excepto nicotina), de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales de la American Psychiatric Association, cuarta edición, texto revisado (DSM-IV-TR), en los 3 meses previos a la visita de selección, o presenta abuso de sustancias en la actualidad.
(r) El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas graves o de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio o del placebo.
(s) El paciente está recibiendo o ha recibido tratamiento con otro fármaco en investigación para el tratamiento del lupus en los 6 meses anteriores a la 1ª dosis del fármaco en estudio.
t) El paciente ha participado previamente en un estudio clínico con CEP-33457 promovido por Cephalon o ImmuPharma.
(u) La paciente está embarazada o en periodo de lactancia. (Se retirará del estudio a todas las mujeres que se queden embarazadas durante el estudio.)
(v)El paciente tiene muy pocas probabilidades de cumplir el protocolo del estudio o no es apto para participar por cualquier otro motivo, a juicio del investigador o del monitor médico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La variable principal de la eficacia de este estudio es la proporción de pacientes que logren una respuesta clínica combinada, calculada mediante el SRI, en la semana 24. La respuesta SRI se define como una disminución de al menos 4 puntos con respecto al valor basal del SLEDAI-2K, la ausencia de empeoramiento en la EGM (el empeoramiento se define como un aumento de la EGM de más de 0,30 puntos con respecto al periodo basal), ninguna nueva puntuación en el dominio de órganos del BILAG A y no más de una nueva puntuación en el dominio de órganos BILAG B desde la visita basal. Con la respuesta clínica combinada se pretende demostrar una mejoría de la actividad global de la enfermedad sin empeoramiento de la enfermedad en ningún sistema de órganos, según se determine mediante las evaluaciones cuantitativas y cualitativas del investigador.
El SLEDAI-2K es una medición objetiva validada que evalúa la actividad de la enfermedad en los 28 días anteriores a la valoración del índice. Se trata de un índice global que consta de 24 variables clínicas y analíticas ponderadas. La puntuación total (suma de las 24 puntuaciones) va de 0 a 105. Una puntuación SLEDAI-2K de 6 a 10 indica una actividad moderada de la enfermedad, mientras que la mejoría se define como una disminución de más de 3 puntos. Se eligió el SLEDAI-2K porque es una escala aceptada para evaluar la actividad de la enfermedad, se ha demostrado que es fiable y sensible a los cambios y es sencilla para los médicos. El SLEDAI-2K debe aplicarse en todas las visitas del estudio por el mismo evaluador médico, que estará formado y cualificado para utilizar esta escala.La EGM será cumplimentada por el médico mediante una escala analógica visual (EAV) de 7,5 cm que irá del 0=ausente al 3=intensa. Se eligió esta escala porque mide un dominio de la actividad de la enfermedad que no puede evaluarse plenamente con las otras mediciones de actividad de la enfermedad. Un cambio de más de 0,3 puntos en la EAV indica un empeoramiento. La EGM debe aplicarse en todas las visitas del estudio por el mismo evaluador médico, que estará formado y cualificado para utilizar esta escala. El BILAG-2004 es una medición global, objetiva y subjetiva, validada de la actividad de la enfermedad en el LES basada en la intención de tratar del médico y se refiere a la actividad de la enfermedad en el mes anterior a la evaluación del índice. Consta de 97 apartados clínicos y analíticos para evaluar la actividad del LES en 9 sistemas de órganos; cada uno de ellos tiene asignada una puntuación que se presenta en un grado de A a E, de la manera siguiente: A=enfermedad muy activa; B=el paciente tiene que aumentar el tratamiento para la enfermedad moderadamente activa; C=enfermedad estable o leve; D=afectación orgánica previa, pero sin actividad actual de la enfermedad, y E=ausencia de actividad actual y el sistema de órganos nunca ha estado afectado. Se eligió el BILAG-2004 porque es una escala fiable para evaluar la actividad de la enfermedad en el LES sobre la base de la intención de tratar del médico. Las puntuaciones de los dominios de órganos concretos son evaluaciones de la actividad de la enfermedad en órganos concretos que pueden estar mejorando, empeorando o estables, y proporcionan información que es equiparable a la puntuación SLEDAI-2K y la complementa. El BILAG-2004 debe aplicarse en todas las visitas del estudio por el mismo evaluador médico, que estará formado y cualificado para utilizar esta escala |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Cuestionario de calidad de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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