Clinical Trial Results:
A Multi-center, Open-label, Extension Study to Evaluate the Long-term Efficacy and Safety of Oral Tolvaptan Tablet Regimens in Subjects with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
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Summary
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EudraCT number |
2010-018401-10 |
Trial protocol |
DE FR GB BE IT NL |
Global end of trial date |
29 Feb 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Mar 2017
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First version publication date |
17 Mar 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
156-08-271
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01214421 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.
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Sponsor organisation address |
2440 Research Boulevard, Rockville, United States, MD 20850
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Public contact |
Otsuka Transparency Department, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., DT-inquiry@otsuka.jp
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Scientific contact |
Otsuka Transparency Department, Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc., DT-inquiry@otsuka.jp
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Feb 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Feb 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this ongoing open-label trial was to demonstrate whether tolvaptan modifies ADPKD progression as measured by changes in endpoints of total kidney volume (TKV) and renal function (eGFR CKD-EPI) measured from baseline in TEMPO 3:4 to Month 24 in TEMPO 4:4. Disease modification was evidenced further by the non-inferiority of endpoint progression slope during this trial for those receiving early-treatment with tolvaptan, as compared to those with delayed-treatment, ie, whose initial treatment was with placebo in Trial 2006-002768-24.
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Protection of trial subjects |
This trial is being conducted under the investigational new drug exemption of the US FDA, 21 CFR Part 312. It is being performed in compliance with Good Clinical Practice, the sponsor’s standard operating procedures, and ethical principles for the protection of human research subjects that have their origins in the Declaration of Helsinki. Consistent with ethical principles for the protection of human research subjects, no study procedures were performed on study candidates until written consent had been obtained from them. The informed consent form, protocol, and amendments for this study were submitted to and approved by the institutional review board (IRB) or ethics committee (EC) at each respective study center.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 May 2010
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 55
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 124
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 69
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 71
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 446
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Worldwide total number of subjects |
1083
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EEA total number of subjects |
506
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1083
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 1083 participants at 106 trial sites in 13 countries. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects who completed a tolvaptan autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) or renal impairment trial were eligible to be screened for this study. The prespecified analyses were only for those that rolled over (transition time 13-829 days) from TEMPO 3:4 to month 24 in TEMPO 4:4. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This was an open-label trial; blinding procedures were not applicable.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Trial 2006-002768-24 Prior Tolvaptan | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from trial 2006-002768-24 who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tolvaptan
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Investigational medicinal product code |
OPC-41061
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Other name |
OPC-156
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose. Starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability.
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Arm title
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Trial 2006-002768-24 Prior Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo in previous trial 2006-002768-24 were enrolled in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received placebo in previous trial 2006-002768-24 were enrolled in this study.
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Arm title
|
Other Trials Prior Tolvaptan | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from other trials who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tolvaptan
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Investigational medicinal product code |
OPC-41061
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Other name |
OPC-156
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose. Starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability.
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Arm title
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Other Trials Prior Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo in other previous trials were enrolled in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Participants received placebo in other previous trials were enrolled in this study.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Trial 2006-002768-24 Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from trial 2006-002768-24 who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Trial 2006-002768-24 Prior Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo in previous trial 2006-002768-24 were enrolled in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Other Trials Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from other trials who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Other Trials Prior Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo in other previous trials were enrolled in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Trial 2006-002768-24 Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from trial 2006-002768-24 who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||
Reporting group title |
Trial 2006-002768-24 Prior Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo in previous trial 2006-002768-24 were enrolled in this study. | ||
Reporting group title |
Other Trials Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from other trials who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||
Reporting group title |
Other Trials Prior Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo in other previous trials were enrolled in this study. | ||
Subject analysis set title |
Early treated
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants were randomized to tolvaptan and placebo in trial 2006-002768-24.
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Subject analysis set title |
Delayed treated
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants were enrolled and treated to tolvaptan and placebo in trial 2010-018401-10.
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End point title |
Percent Change in Total Kidney Volume (TKV) | ||||||||||||
End point description |
For participants continuing from protocol 2006-002768-24: change from trial 2006-002768-24 baseline TKV at month 24 of trial 2010-018401-10 comparing early-treated (those previously treated with tolvaptan) to delayed-treated (those previously treated with placebo).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
5+ years
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Statistical analysis title |
Treatment comparisons | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Derived from a MMRM analysis of the percent change from baseline in total kidney volume with fixed factors of treatment, visit, treatment visit interaction, hypertensive status, renal volume status and creatinine clearance status at baseline, region, baseline value, and baseline visit interaction as covariates, and with an unstructured variance covariance matrix.
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Comparison groups |
Delayed treated v Early treated
|
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Number of subjects included in analysis |
772
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.358 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Ratio of geometric means (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.99
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.96 | ||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||
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End point title |
Change in Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) | ||||||||||||
End point description |
For participants randomized to tolvaptan and placebo in trial 2006-002768-24 and enrolled and treated in trial 2010-018401-10 as early-treated and delayed-treated groups: change from trial 2006-002768-24 baseline eGFR at month 24 of trial 2010-018401-10.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
24 months
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Statistical analysis title |
Treatment comparisons | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Derived from a mixed model repeated measures (MMRM) analysis with fixed factors of treatment, visit, treatment visit interaction, hypertensive status, renal volume status and creatinine clearance status at baseline, region, baseline value, and baseline visit interaction as covariates, and with a heterogeneous toeplitz variance covariance matrix.
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Comparison groups |
Delayed treated v Early treated
|
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Number of subjects included in analysis |
767
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
3.15
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.462 | ||||||||||||
upper limit |
4.836 | ||||||||||||
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End point title |
Slope of TKV | ||||||||||||
End point description |
For participants randomized to tolvaptan and placebo in trial 2006-002768-24 and enrolled and treated in trial 2010-018401-10 as early treated and delayed treatment groups: annual growth of TKV (slope) measured from TEMPO 4:4 baseline up to Month 24.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
24 months
|
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Statistical analysis title |
Treatment comparisons | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Derived from testing interaction of time and treatment using linear mixed model in which intercept and time are treated as random effects.
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Comparison groups |
Early treated v Delayed treated
|
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Number of subjects included in analysis |
777
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0462 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Ratio of geometric means (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
1.011
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1 | ||||||||||||
upper limit |
1.023 | ||||||||||||
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End point title |
Slope of eGFR (CKD-EPI) | ||||||||||||
End point description |
For participants randomized to tolvaptan and placebo in trial 2006-002768-24 and enrolled and treated in trial 2010-018401-10 as early treated and delayed treatment groups: annual change in eGFR (slope) from 4:4 baseline up to Month 24.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
24 months
|
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Statistical analysis title |
Treatment comparisons | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Derived from testing interaction of time and treatment using linear mixed model in which intercept and time are treated as random effects.
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Comparison groups |
Early treated v Delayed treated
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
853
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
non-inferiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.7259 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Ratio of geometric means (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.113
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.746 | ||||||||||||
upper limit |
0.52 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) were reported from the signing of the informed consent form until the end of the study regardless of whether the subjects were on or off active study medication (approximately 5 years).
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Adverse event reporting additional description |
The AEs were continued to be captured even when the study medication was discontinued for various participants. All subjects who died during the trial were in the rollover 251 tolvaptan treatment group. None of the 5 subjects with TEAEs that led to death were taking IMP at the time of death.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Trial 2006-002768-24 Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from trial 2006-002768-24 who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Trial 2006-002768-24 Prior Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo in previous trial 2006-002768-24 were enrolled in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Other Trials Prior Tolvaptan
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Reporting group description |
Participants received a daily split-dose of tolvaptan titrated to the maximally tolerated dose, starting daily tolvaptan dose of 45mg/15mg titrated to 60mg/30mg, then 90mg/30mg based on tolerability were given orally twice daily until last participant originating from other trials who was eligible for efficacy analysis completed the Month 24 visit. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Other Trials Prior Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo in other previous trials were enrolled in this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Jun 2011 |
Amendment 1 (dated 02 Jun 2011) added safety laboratory tests at 3-month intervals between the 6-month scheduled visits, added guidance to investigators regarding the work up of potential Hy’s criteria cases, and revised the statistical approach to the disease modification analysis. Additional changes were made that did not have a major impact on trial conduct. Minor procedural changes included a modification of titration instructions to allow all participants to titrate to the highest dose tolerated regardless of previous trial dosing; the addition of eGFR calculation by CKD-EPI equation; extension of trial enrollment at the sponsor’s discretion; change to entry criteria to allow participants who were unable to complete prior trials due to exceptional circumstances making them eligible for enrollment beginning in January 2012, with permission of the sponsor and approval of the medical monitor (these participants had to complete enrollment by May 2012); change to entry criteria to extend the timing of screening eGFR; and combining of the entry exclusion criterion regarding marketed therapies affecting PKD cysts with the efficacy exclusion criterion of medications or illnesses likely to confound endpoint assessments. |
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19 Feb 2013 |
Amendment 2 (dated 19 Feb 2013) clarified that hepatitis testing at screening was optional and that participants who chose to undergo hepatitis testing might receive appropriate pre- and post-screening counseling as per local requirements and best practices. It also clarified procedures for the inclusion and ongoing care of participants with eGFR < 30 mL/min/1.73m2 (by MDRD). It also specified the SAEs that were considered related to the underlying ADPKD being studied in the trial and, therefore, might not be reported to regulatory authorities as expedited reports. Amendment 2 also added the option to include the following evaluations to the protocol-specified chemistry panel if clinically indicated and approved by the medical monitor: serum calcium, phosphorous, parathyroid hormone, vitamin D, and bicarbonate levels. It also added serum laboratory tests at 1-month (± 1 week) intervals up to Month 18 between the scheduled 6-month visits rather than at 3-month intervals and reporting of product quality complaints. It clarified that sites would receive only the TKV assessment following each MRI evaluation, and trial participation options after participants discontinued tolvaptan. The exploratory endpoints of progressing hypertension and worsening albuminuria were removed. |
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11 Mar 2014 |
Amendment 3 (dated 11 Mar 2014) incorporated provisions for participants who terminated from this trial early to continue on tolvaptan treatment (under this protocol) until a subsequent trial was ready to screen and enroll participants. The exact dates for trial completion varied among sites, according to the approval dates of the individual country IRB/IECs for sites, but the trial was expected to be completed by 31 Dec 2014. Safety information for the overall program was updated, specifically the possible clinical importance of elevated hepatic transaminase levels as early indicators of hepatic toxicity. Amendment 3 also provided additional information on DNA genotyping, clarified information on the need for an MRI 24 months on treatment, and established a lower titrated dose, on a case-by-case basis, with prior consultation and approval of the medical monitor. Administrative Change 1 (dated 01 May 2014) was made primarily to restore the list of Institutions Concerned with the Trial (contained in Appendix 2 of the protocol), plus 2 additional institutions, as the former was accidentally deleted from the existing, approved amendment during the development of Amendment 3. Names of sponsor personnel listed in protocol Appendix 1 were updated to clearly depict administrative changes, and minor editorial changes were also made. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The trial did not meet its primary endpoint as both groups showed similar decreases in the rate of TKV growth due in part to unforeseen limitations in the trial design. However, early-treatment resulted in cumulative improvements in renal function. | |||
