E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Flt3-ITD positive AML |
FLT3-ITD-positive AML |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
specific kind of AML |
eine spezielle Form der AML |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000886 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective: Relapse free survival (RFS) of Flt3-ITD+ AML patients in complete hematological remission after allo-SCT receiving Sorafenib maintenance therapy versus placebo
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Ereignisfreie Überlebenszeit (RFS) von Flt3-ITD positiven AML Patienten in kompletter hämatologischer Remission nach allo-SCT, die mit Sorafenib oder Placebo als Erhaltungstherapie behandelt werden. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objective: 1. To compare the median overall survival (OS) of Flt3-ITD+AML patients in CHR after allo-SCT receiving Sorafenib maintenance treatment versus placebo 2. To compare the median RFS and OS of Flt3-ITD+ AML patients with and without NPM mutations receiving Sorafenib versus placebo 3. To compare the median RFS and OS of Flt3-ITD+AML patients in CHR after allo-SCT receiving Sorafenib maintenance treatment versus placebo depending on the baseline expression level of Flt3-ITD at diagnosis 4. To compare the toxicity of Sorafenib maintenance versus placebo 5. To longitudinally evaluate biomarkers associated with Sorafenib treatment response and Sorafenib resistance and correlation with RFS and OS 6. To assess safety with type, severity graded by NCI CTC criteria version 4.02.
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1. Vergleich der medianen Gesamtüberlebenszeit (OS) von Flt3-ITD positiven AML Patienten in CHR nach allo-SCT, wenn sie entweder Sorafenib oder Placebo als Erhaltungstherapie erhalten 2. Vergleich des mittleren RFS und OS von Flt3-ITD-positiven AML Patienten unter Sorafenib bzw. Placebo in Abhängigkeit vom NPM1 Mutationsstatus 3. Vergleich des mittleren RFS und OS von Flt3-ITD-positiven AML Patienten unter Sorafenib bzw. Placebo in Abhängigkeit vom Baseline-Flt3-ITD-Expressionslevel 4. Vergleich der Toxizität von Sorafenib und Placebo in der Erhaltungstherapie 5. Longitudinale Untersuchung von Biomarkern, die mit einem Ansprechen oder Resistenz auf Sorafenib assoziiert sind und deren Korrelation in Bezug auf RFS und OS 6. Analyse der Therapiesicherheit von Sorafenib in Bezug auf Art und Schwere (nach NCI CTC Kriterien, Version 4.02).
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Written informed consent • Age 18 y. • ECOG performance ≤ 1 • FLT3-ITD-positive AML • Complete hematological remission (CHR) after allo-SCT CHR must be confirmed by bone marrow analysis within 14 days before randomization (CHR criteria are: ≤ 5% marrow blasts, no peripheral blasts, blood platelet count > 100/nl, WBC count > 3 G/L, ANC > 1000 G/l). • Allo-SCT with a HLA-identical allo-family donor (FAM) or a matched unrelated donor (MUD) with up to 1 antigen mismatch acceptable (9/10) • Time point of study treatment start of patients in CHR: between d+60 up to d+100 after allo-SCT • Adequate organ function: Serum creatinine 1.5 x upper normal value ALT, AST, AP 2.5 x upper normal value Total bilirubin 1.5 x upper limit of normal PT-INR/PTT 1.5 x upper limit of normal • Patients who are being therapeutically anticoagulated with an agent such as Coumadin or Heparin will be allowed to participate in the trial provided that the medical need for anticoagulation is evidence-based (level I evidence) and PT-INR and PTT values are closely monitored to maintain the therapeutic window. • Negative serum pregnancy test within seven days prior to first dose in women of child-bearing potential (WOCBP) • WOCBP must use a double barrier method of contraception during the study and for 3 months following the last dose of study drug. WOCBP are defined as sexually mature women who have not undergone a hysterectomy or surgical sterilization or who have not been naturally postmenopausal for at least 12 consecutive months (i.e., who has had menses any time in the preceding 12 consecutive months). • Male subjects whose sexual partners are WOCBP must use a double barrier method of contraception, one of which includes a condom, during the study and for 3 months after the end of treatment.
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Schriftliche Einverständniserklärung • Alter 18 Jahre. • ECOG ≤ 1 • FLT3-ITD positive AML • Komplette hämatologische Remission(CHR) nach allo-SCT; CHR muss durch eine Knochenmarkanalyse bis spätestens 14 Tage vor Studienbeginn festgestellt werden (CHR Kriterien: ≤ 5% Blasten im Knochenmark, keine peripheren Blasten, Plättchen > 100/nl, Leukozyten > 3 G/L, ANC > 1 G/l). • Allo-SCT mit HLA-identischem Familienspender (FAM) or passendem unverwandtem Spender (MUD) mit bis zu einem zulässigen Antigen Mismatch (9/10) • Zeitpunkt Studienbehandlungsstart von Patienten in CHR : zwischen d+60 bis zu d+100 nach allo-SCT • Adäquate Organfunktionen: Crea 1.5 x über Normalwert Bilirubin gesamt 1.5 x über Normalwert ALT, AST, AP 2.5 x über Normalwert PT-INR/PTT 1.5 x über Normalwert • Patienten, die therapeutisch mit Medikamenten wie Heparin oder Coumadin behandelt werden dürfen teilnehmen, wenn die medizinische Notwendigkeit dieser Antikoagulation evidenz-basiert ist (Level-1-Evidenz) und die PT-INR- und PTT-Werte eng monitoriert werden, um das therapeutische Fenster zu erhalten • Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe der Studienmedikation bei gebärfähigen Frauen • Gebärfähige Frauen müssen zur Verhütung einen doppelten Barriereschutz während der Studie bis einschließlich 3 Monate nach der letzten Medikamentengabe anwenden. Gebärfähige Frauen werden definiert als sexuell reife Frauen, die keine Hysterektomie oder Sterilisation hatten oder sich nicht seit mind. 12 Monaten fortlaufend in der Menopause befinden • Die Männer gebärfähiger Frauen müssen ebenfalls während der Studie und bis 3 Monate nach Gabe der letzten Studienmedikation bei der Verhütung auf einen doppelten Barriereschutz achten, wobei einer der Verhütungsmethoden ein Kondom sein muss
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Any severe concomitant conditions which make it undesirable for the patient to participate in the study or which could jeopardize compliance with the protocol (such as substance abuse, uncontrolled infection, known HIV, HBV, HCV infection • Psychiatric disorder that interferes with ability to understand the study and give informed consent, and/or impacts study participation or follow-up. • Cardiac disease: heart failure NYHA III/IV, unstable coronary artery disease (MI more than 6 months prior to study entry is permitted), serious cardiac ventricular arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta-blockers or digoxin are permitted) • Resting blood pressure consistently higher than systolic 150 mmHg and/or diastolic 90 mmHg despite antihypertensive therapy • Patients undergoing renal dialysis • Evidence or history of severe non-leukemia associated bleeding diathesis or coagulopathy • Patients with uncontrolled seizure disorder despite medication • History of organ allograft (except for allogenic SCTX) • Patients with major surgery, open biopsy, or significant traumatic injury within 4 weeks prior to start of first dose of study drug • Serious non-healing wound, ulcer or bone fracture • Known Flt3-kinase inhibitor resistance • Previous Sorafenib therapy • Active (uncontrolled) graft versus host disease GvHD (> grade I) at time of randomization despite the use of adequate therapeutic measures • Investigational drug therapy outside of this trial during or within 4 weeks of study entry • Pregnancy or breast feeding • Allergy to study medication or compositions of excipients in study medication • Secondary allo-SCT • Previous or concurrent cancer curatively treated ≤ 3 years prior to study entry
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• Jede schwerwiegende Begleiterscheinung, die es dem Patienten verleidet an der Studie teilzunehmen oder die Durchführbarkeit des Studienprotokolls beeinträchtigen könnte (Drogensucht, unkontrollierte Infektion, bekannte HIV, HBV, HCV Infektion) • Psychiatrische Erkrankungen, die das Verständnis der Studientherapie / -ziele und somit den Einwilligungsprozess und/oder die Teilnahme an der Studie/ Follow-Up-Phase an sich beeinträchtigen. • Herzerkrankungen: Herzinsuffizienz (NYHA III/IV), KHK instabil (außer MI > 6 Monate zurückliegend), hochgradige Herzrhythmusstörungen unter anti-arhythmischer Therapie außer Beta-Blocker oder Digoxin. • Arterielle Hypertonie (konsistent über 150mmgHg systolisch oder 90mmHg diastolisch) trotz anti-hypertensiver Therapie • Dialysepflichtige Niereninsuffizienz • Blutungsdiathese • Unkontrolliertes Krampfleiden trotz antikonvulsiver Therapie • Zustand nach Organtransplantation (außer allogene SCTX) • Zustand nach großem chirurgischem Eingriff, offene Biopsy, oder Trauma innerhalb von 4 Wochen vor Gabe der ersten Studienmedikation • Schwerwiegende nicht-heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche • Bekannte Flt3-Kinaseinhibitorresistenz • Vorausgegangene Sorafenibtherapie • Aktive Graft versus Host Erkrankung >Grad I oder mehr bei Randomisierung trotz adäquater Therapie • Teilnahme an einer Arzneimittelstudie bis 4 Wochen vor Studieneintritt • Schwangerschaft, Stillzeit • Allergie zur Studienmedikation oder dessen Bestandteile • Zweite allo-SCT • Vorherige oder konkurrierende kurative Krebsbehandlung 3 Jahre vor Studieneintritt
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Relapse free survival (RFS), 50 events (relapse) RFS is defined as time interval from randomization until relapse of AML or death from any cause, which ever occurs first. Relapse is defined as any blast appearance in the peripheral blood, in the bone marrow (> 5%) or extramedullary blasts (chloroma). For a patient with no relapse before the end of study follow-up, observation of RFS will be censored at the date of his or her last follow-up examination.
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Rezidivfreie Überlebenszeit (RFS), 50 Ereignisse (Rezidive) RFS wird definiert als Zeitintervall von Randomisierung bis zum Auftreten eines Rezidivs oder bis zum Tod, je nachdem welches Ereignis früher eintritt. Ein Rezidiv besteht bei Nachweis von Blasten im peripheren Blut, Blasten >5% im Knochenmark oder extramedulläre Blasten im Sinne von Chloromen. Für Patienten ohne diese Ereignisse vor Beendigung der Nachbeobachtungsphase wird RFS zum Zeitpunkt der letzten Follow-Up-Visite ermittelt.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
50 events (relapse) or end of study |
50 Ereignisse (Rezidive) oder Studienende |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival Overall survival is defined as time from randomization to the day of death. For a patient who is not known to have died by the end of follow-up, observation of OS will be censored on the date the patient was last known to be alive.
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Gesamtüberlebenszeit (OS) OS wird als Zeitintervall von Randomisierung bis zum Tod definiert. Für Patienten, die bei Beendigung der Nachbeobachtungsphase nicht gestorben sind, wird OS zum Zeitpunkt ermittelt, zu dem der Patient nach letztem Erkenntnisstand noch lebte.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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the study ends with last vist of the last patient and databasclosure |
Studienende ist defniert als letzter Patient, letzte Visite und Datenbankschluss |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |