Clinical Trial Results:
Double blind randomized phase III study of maintenance Pazopanib versus placebo in NSCLC patients non progressive after first line chemotherapy. MAPPING, an EORTC Lung group study.
Summary
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EudraCT number |
2010-018566-23 |
Trial protocol |
BE NL DE GB GR SI |
Global end of trial date |
26 Jun 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Jul 2016
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First version publication date |
30 Jul 2016
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Other versions |
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Summary report(s) |
Summary 08092 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
08092
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01208064 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
MAPPING: 08092 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
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Sponsor organisation address |
Avenue E. Mounier 83/11 , Brussels, Belgium, 1200
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Public contact |
Project, Budget and Regulatory Dept, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, +32 27441062, regulatory@eortc.be
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Scientific contact |
Project, Budget and Regulatory Dept, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, +32 27441062, regulatory@eortc.be
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Jun 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Feb 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Jun 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the therapeutic benefit of maintenance pazopanib versus placebo after first-line treatment for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).
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Protection of trial subjects |
The responsible investigator ensured that this study was conducted in agreement with either the Declaration of Helsinki and/or the laws and regulations of the country, whichever provides the greatest protection of the patient.
The protocol has been written, and the study was conducted according to the ICH Harmonized Tripartite Guideline on Good Clinical Practice (ICH-GCP).
The protocol was approved by the competent ethics committee(s) as required by the applicable national legislation.
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Background therapy |
The small molecule VEGFR inhibitor, pazopanib is in clinical development in the treatment of a variety of human cancers. Pazopanib (GW786034) is an orally active, multi-target tyrosine kinase inhibitor (TKI) with a potent and selective in vitro activity against VEGF receptor (VEGF receptor-1, -2, and -3), platelet-derived growth factor (PDGF) receptor-α and -β, and stem cell factor receptor (CD-117 or c-Kit ligand). In pre-clinical angiogenesis models, pazopanib inhibited VEGF-dependent angiogenesis in a dose-dependent manner. In xenograft tumor models, twice-daily administration of pazopanib significantly inhibited tumor growth in mice implanted with various human tumor cells. By targeting a wide range of tyrosine kinases both in the vasculature and stroma, pazopanib has the potential to be effective in lung cancer. Proof of concept has been established for pazopanib monotherapy in early stage NSCLC (ELCAP study; VEG105290) where 30 out of 35 (86%) patients achieved a reduction in tumor volume after pazopanib preoperative treatment. Pazopanib has now been approved by the U.S. Food and Drug Administration FDA for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (NDA number 022465). Approximately 3000 subjects with cancer have been enrolled in clinical studies of pazopanib as of 09 September 2009. Data collected to date show that oral pazopanib is absorbed after administration and that pazopanib administration at 800 mg daily is associated with a reasonable safety profile and encouraging efficacy in various oncology settings. | ||
Evidence for comparator |
While pemetrexed and erlotinib have demonstrated efficacy as maintenance therapy they are not considered standard of care in the general NSCLC patient population. Currently there is no standard treatment in the broad NSCLC population (squamous and non-squamous histologies) in the maintenance setting. Consequently, placebo is considered an appropriate comparator for Phase III. | ||
Actual start date of recruitment |
18 Jul 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovenia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
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Worldwide total number of subjects |
102
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EEA total number of subjects |
89
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
54
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From 65 to 84 years |
48
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
First patient recruited on 18 July, 2011 Last patient recruited on 25 October, 2013 | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
- Stage IIIB- IV (as per TNM version VII) newly diagnosed or recurrent NSCLC (after surgery or radical radiotherapy) proven on cytology or histology before induction chemotherapy - Patients must not have progressed during the four to six cycles of initial chemotherapy (all the selection criteria are given in the summary attachment) | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
To blind the treatment allocation after the randomization procedure, the EORTC Headquarters uses the concept of “treatment box”. The drugs are packed in "boxes" displaying only a code. The program used for registering patients and running the minimization algorithm is identical to the one used for open label studies. A box containing the allocated treatment available at the institution is subsequently identified, and its code is displayed by the randomization program.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Maintenance Pazopanib | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pazopanib
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Investigational medicinal product code |
GW786034B
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The investigational product, pazopanib monohydrochloride salt (coded as GW786034B) tablets is provided as 200 mg tablets.
Pazopanib treatment is starting at 600mg for 2 weeks then increasing to 800 mg daily till disease progression, unacceptable toxicity, best patient interest or patient refusal
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo tablets matching the 200 mg pazopanib tablets will be used for the study as control and will be given daily till disease progression, unacceptable toxicity, best patient interest or patient refusal
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Maintenance Pazopanib
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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|||
Reporting group title |
Maintenance Pazopanib
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is measured from the time between the date of randomization and the date of death. Patients who are still alive when last traced are censored at the date of last follow-up.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Overall survival rate at 1 year
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Attachments |
OS 08092 |
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Statistical analysis title |
OS comparison in ITT population | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of overall survival maintenance pazopanib versus placebo in intent-to-treat (ITT) population (all randomized patient according to allocated treatment) and adjusted by stratification factors (histology, performance status, response after the last cycle of induction therapy).
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Comparison groups |
Maintenance Pazopanib v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
< 0.05 [2] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.72
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.4 | ||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||
Notes [1] - OS was the primary endpoint, yet at the interim analysis, decision to continue was based on the Progression Free Survival (PFS) [2] - Adjusted by stratification factors. Out of 3 stratification factors only Histology and Response after the last cycle of induction therapy were used in the adjustment. PS status (0/1 vs. 2) was not used since only 2 patients had PS=2 |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression free survival is defined as the time between the date of randomization after completion of induction chemotherapy and the date of disease progression or death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Median progression-free survival
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Attachments |
PFS-08092 |
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Statistical analysis title |
PFS comparison in ITT population | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of progression-free survival of maintenance pazopanib versus placebo in intent-to-treat (ITT) population (all randomized patient according to allocated treatment) and adjusted by stratification factors (histology, performance status, response after the last cycle of induction therapy).
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Comparison groups |
Maintenance Pazopanib v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
102
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.068 [3] | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.67
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.43 | ||||||||||||
upper limit |
1.03 | ||||||||||||
Notes [3] - Adjusted by stratification factors. Out of 3 stratification factors only Histology and Response after the last cycle of induction therapy were used in the adjustment. PS status (0/1 vs. 2) was not used since only 2 patients had PS=2 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected on a CRF to be submitted at pre-specified timepoint : prior to maintenance, after 2 weeks of maintenance, during maintenance every 4 weeks, at the end of maintenance
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Adverse event reporting additional description |
CRF for AEs contains pre-specified items + additional boxes for all "other" AEs. (1% of AEs are reported as "other" and are not reported as not available from the list of SOC).
AEs are evaluated using CTC v4, SAEs using MedDra. Non-SAEs has not been collected specifically, therefore all AEs (any grade) will be reported in non-SAE section.
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Maintenance Pazopanib
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Reporting group description |
Safety population: patients who started maintenance Pazopanib | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Safety population: patients who started placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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13 Feb 2012 |
The main rationale for this amendment is to update the protocol according to the comments received by the French Competent Authorities. This amendment has been discussed and agreed by the EORTC lung Group and the EORTC HQ.
The comments made by the French authorities in their letter dated April 24, 2011 do not stop protocol for being activated but do request that the protocol be upgraded. The changes are not considered as altering profoundly the protocol and could be beneficial in any case to the whole protocol. The French authorities basically required additional safety checks at the time of dose increase and an additional visit has been introduced. Inclusion criteria do now request normal potassium and additional checks are inserted for QTc surveillance. A list of agents potentially interfering with QTc was provided.
Several protocol timeframes were difficult to meet. There was an agreement to include protocol modifications making the timelines more close to clinical reality such as tumor assessment/documentation of non-progression and maintenance treatment start. We clarified that no confirmation CT/MRI is required and clarified the time window allowed for maintenance treatment initiation.
The IB was also updated to version 9, as well as the Patient Information Sheet/Informed Consent to version 3.0. |
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24 Sep 2012 |
The following changes have been made to the protocol:
• Some timelines have been modified so they are closer to clinical reality e.g. time interval from start of adjuvant treatment to induction chemotherapy for metastatic disease, and time interval from radical RT to initiation of chemotherapy for metastatic disease.
• Clarification that concomitant treatment with statins is acceptable
• Clarifications regarding other concomitant medication
• New translational objective added (circulating tumour cell analysis).
The following changes have been made to the PIS/IC:
• Updated to include details of Circulating Tumor Cells (CTC) analysis. |
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23 Apr 2014 |
Updated Investigator’s Brochure for the IMP Pazopanib (version 11, dated January 2014).
The changes to this document have been assessed and it was concluded that a protocol amendment is not required, as the safety of participants and the risk-benefit assessment of the study has not been altered. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |