| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatocellular Carcinoma
Carcinoma Hepatocelular |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019829 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma recurrent |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
El objetivo principal de este estudio consiste en determinar el tiempo hasta la progresión (THP) basándose en la evaluación del investigador de OSI-906 en pacientes con CHC en los que ha fracasado el tratamiento de primera línea con sorafenib, comparado con placebo.
Para el objetivo principal, THP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión radiológica de la enfermedad basándose en la versión 1.1 de RECIST mediante evaluación del investigador. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios consisten en evaluar:
La supervivencia global (SG);
La seguridad (incluyendo revisión de seguridad para los primeros 18 pacientes);
La supervivencia libre de progresión (SLP);
La tasa de control de la enfermedad (TCE);
La tasa de respuesta global (TRG);
THP, SLP, SG y TRG en pacientes con hepatitis B y/o C; |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnóstico de CHC avanzado confirmado histológicamente.
Es aceptable el diagnóstico clínico según los criterios de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en pacientes cirróticos (reference).
En los pacientes sin cirrosis es obligatoria la confirmación histológica;
Los pacientes deben haber recibido como mínimo 1 ciclo (21 días) de sorafenib como tratamiento sistémico previo para el CHC avanzado y presentar progresión de la enfermedad confirmada o haber dejado de recibir tratamiento debido a toxicidad asociada al fármaco;
El paciente solo ha recibido 1 terapia sistémica previa con sorafenib para el tratamiento del CHC;
El paciente ha recibido su última dosis de sorafenib como mínimo 14 días antes de la aleatorización;
El paciente se ha recuperado de la toxicidad asociada al sorafenib o al agente experimental hasta alcanzar el grado 2 o inferior;
Enfermedad cuantificable con arreglo a RECIST (versión 1.1);
EF ECOG 0 – 1 (reference);
Edad  18 años;
Estadio Child-Pugh A o B (7) (reference);
Estadio B/C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (reference)
Se permite terapia local previa (ej. cirugía, terapia con radiación, terapia arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) si se ha administrado  21 días antes de la aleatorización;
Glucemia en ayunas ≤ 150 mg/dl (8,3 mmol/l).
Se permite el uso concurrente de terapia antihiperglucémica oral no insulinotrópica si la dosis ha sido estable durante ≥ 4 semanas en el momento de la aleatorización;
Siguientes parámetros de laboratorio (determinado por el laboratorio local):
Recuento de plaquetas ≥ 60 x 109/l;
Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl;
RAN ≥ 1,5 x 109/l;
Potasio dentro de los límites normales (se permite suplemento);
TPT ≤ 2,3 x LSN;
Magnesio dentro de los límites normales (se permite suplemento); y
Calcio dentro de los límites normales (se permite suplemento).
Función orgánica adecuada (para población con CHC);
PFH ≤ 5 x LSN;
Albúmina ≥ 2,8 g/dl;
Bilirrubina total < 2,8 mg/dl;
Creatinina  1,5 x LSN; y
IIN ≤ 2,3.
Esperanza de vida estimada ≥ 12 semanas en base a una evaluación del investigador de las variaciones recientes en los valores de laboratorio, el estado funcional y otros criterios clínicos;
Los pacientes (tanto hombres como mujeres) con potencial reproductivo (es decir, en período menopáusico durante menos de un año y sin esterilización quirúrgica) deben comprometerse a adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el estudio (véase Section reference).
Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo (sérica o de orina) con resultado negativo durante los 14 días anteriores a la aleatorización;
Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado escrito para participar en el estudio;
Se permite la administración de terapia con radiación previa siempre y cuando los pacientes se hayan recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia antes de la aleatorización.
Deben haber transcurrido como mínimo 21 días entre la conclusión de la radioterapia y la aleatorización; y
Se permite cirugía previa siempre y cuando dicha cirugía haya sido realizada ≥ 28 días antes de la aleatorización y la herida haya cicatrizado adecuadamente antes de la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Estadio Child-Pugh B (8-9) o C (reference);
Pacientes candidatos a intervención potencialmente curativa (es decir, transplante o resección quirúrgica);
Diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requiera en la actualidad administración de terapia con insulina o con agentes insulinotrópicos (reference);
Terapia con IGF-1R anterior;
Pacientes que necesitan interferón;
Pacientes con ascitis sintomática incontrolada;
Administración previa de agente experimental en los 21 días anteriores a la aleatorización;
Antecedentes de trastornos gastrointestinales mal controlados que pudieran afectar a la absorción de la medicación del estudio (ej. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.);
Antecedentes de aloinjerto de órgano, incluyendo transplante de hígado;
Tumor maligno distinto de CHC en los 3 años anteriores;
Excepciones:
carcinoma de celulas basales o carcinoma de celulas escamosas de la piel extirpados; carcinoma cervical in situ tratado; carcinoma ductal in situ en el pecho tratado, y/o cáncer de vejiga superficial tratado.
Antecedentes (en los últimos 6 meses) de enfermedad cardiovascular importante, salvo que la enfermedad esté bien controlada.
Enfermedad cardíaca importante incluye bloqueo cardíaco de segundo/tercer grado, enfermedad cardíaca isquémica importante desde el punto de vista clínico, síndrome de vena cava superior (VCS), hipertensión mal controlada, fallo cardíaco congestivo de Clase II según clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o peor (limitación ligera de la actividad física, confortable en reposo, pero la actividad física normal ocasiona fatiga, palpitaciones o disnea).
No se permiten antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras [CVP] multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación atrial incontrolada) de origen sintomático o que requiere tratamiento (≥ grado 3), bloqueo de rama izquierda (BRI) o taquicardia ventricular asintomática sostenida.
No se excluyen los pacientes con fibrilación atrial controlada con medicación;
Intervalo QTcF en la visita de selección ≥ 450 ms;
Se prohíbe el uso de fármacos que comporten riesgo de provocar síndrome Torsades de Pointes (TdP) (‘Lista Torsades’ en www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm, véase reference) en los 14 días anteriores a la aleatorización;
Uso de los inhibidores potentes del CYP1A2 ciprofloxacina y fluvoxamina.
No se excluyen otros inhibidores/inductores menos potentes del CYP1A2;
Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) en los 6 meses anteriores a la aleatorización o resultante de una inestabilidad neurológica constante;
Infección activa o estado médico subyacente grave (incluyendo cualquier tipo de trastorno convulsivo activo en los 12 meses anteriores a la aleatorización) que pudiera disminuir la capacidad del paciente para recibir el medicamento del estudio;
Antecedentes de infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o enfermedad crónica o aguda grave;
Antecedentes de enfermedad psiquiátrica o neurológica que pudiera disminuir la capacidad del paciente para entender o cumplir con los requisitos del estudio o para proporcionar el consentimiento informado;
Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
Metástasis cerebrales sintomáticas no estables que requieran uso de esteroides, sean potencialmente mortales o hayan requerido radiación en los 28 días anteriores a la aleatorización, y/o
Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del medicamento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La variable principal de eficacia es el tiempo de progresión. Las variables secundarias de eficacia incluyen: sistema operativo, SLP, DCR, TRG, y TTPC, y las respuestas del VHB y / o subpoblaciones VHC. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| El final del estudio se considerará la fecha de la última visita del último paciente que participan en el ensayo clínico. El estudio dejara de ser ciego aproximadamente 1 mes después de la fecha en que al menos 96 eventos OS se han producido en pacientes que participan en este ensayo clínico. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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