| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary arterial hypertension |
| Hipertensión pulmonar |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with clinical symptoms due abnormally high blood pressure in the lung blood vessels |
| Pacientes con sintomatomatología clinica por hipertensión arterial pulmonar |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 13.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of 1, 1.5, 2, and 2.5 mg riociguat tid (dose titration) administered simultaneously with sildenafil on blood pressure in subjects with symptomatic pulmonary arterial hypertension. |
| Evaluar el efecto en la presión arterial sistémica de 1mg, 1,5 mg, 2 mg y 2,5 mg de riociguat tres veces al día (titulación de dosis) administrado simultaneamente con sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar sintomática. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To investigate the safety of the riociguat/sildenafil combination and changes in 6-minute walk test, WHOf unctional class, N terminal pro-brain natriuretic peptide, and variables obtained during right-heart catheterization after 12 weeks of treatment; pharmacokinetics of riociguat and sildenafil. |
| Evaluar la seguridad de la combinación riociguat/sildenafilo y los cambios en el test de 6 minutos, clase funcional de la OMS, fragmento N terminal del propétpido natriurético cerebral (NT-pro BNP), y las variables conseguidas durante el cateterismo cardíaco derecho después de 12 semanas de tratamiento; el perfil farmacocinético de riociguat y sildenafilo. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?18 to 75 years of age at Visit 1 (the lower age limit may be higher if legally requested in the participating countries).
?Male and female subjects with symptomatic PAH (Group I Dana Point Updated Clinical Classification 2008), a 6-min walking distance (6MWD) of more than 150 m, a pulmonary vascular resistance (PVR) >300 dyn*s*cm-5, and a mean pulmonary artery pressure (PAPmean) > 25 mmHg either due to:
-Idiopathic PAH.
-Heritable PAH.
-Associated PAH due to connective tissue disease.
-Associated PAH due to congenital heart disease (ie atrial septal defect, ventricle septal defect, persistent ductus arteriosus), if subjects underwent surgical correction >360 days before study inclusion.
-Associated PAH due to portal hypertension with liver cirrhosis. (Note: subjects with clinical relevant hepatic dysfunction are excluded; see exclusions related to disorders in organ function.)
-Associated PAH due to anorexigen or amphetamine use.
Note: Other PAH subtypes of Dana Point Updated Clinical Classification Group I than the ones listed above, for example (eg) PAH associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection, are excluded from the trial (see exclusion criteria).
Note: With respect to the verification of the inclusion criteria, PAPmean and PVR are considered as calculated parameters.
Note: Subjects who originally failed screening due to the upper limit of the 6MWD in the original study protocol can be re-screened.
?For Study Part 1: subjects on stable pretreatment with sildenafil at a dose of 20 mg tid.
"Stable" is defined as no change in the respective daily dose for at least 90 days prior to randomization.
?For Study Part 2: subjects on stable pretreatment with sildenafil as prescribed by the treating physician (but not higher than 80 mg tid).
"Stable" is defined as no change in the respective daily dose for at least 90 days prior to randomization.
?Unspecific treatments which may also be used for the treatment of PAH such as oral anticoagulants, diuretics, digitalis, calcium channel blockers or oxygen supplementation are permitted. However, treatment with anticoagulants (if indicated) must have been started at least 30 days before Visit 1 and treatment with diuretics needs to be stable for at least 30 days before Visit 1.
?Subjects with supplemental long-term oxygen therapy may be included, if the amount of supplemental oxygen and the delivery method was stable on average for at least 90 days before Visit 1.
?SBP >/=95 mmHg and heart rate (HR) </=105 beats per minute (BPM) in the first 2 h after intake of sildenafil (measured at Visits 0 and 1).
?Women without child-bearing potential defined as postmenopausal women (ie permanent absence of monthly periods for more than 2 years), women with bilateral tubal ligation, women with bilateral ovarectomy, and women with hysterectomy can be included in the study. Women with childbearing potential may only be included in the study if a serological pregnancy test is negative and a combination of 2 effective methods of birth control (eg prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double barrier method, male partner sterilization) are used throughout the study.
?Subjects who are able to understand and follow instructions and who are able to participate in the study for the entire period.
?Subjects must have given their written informed consent to participate in the study after having received adequate previous information and prior to any study-specific procedures. |
?18 a 75 años de edad en la Visita 1 (el limite de edad más bajo puede aumentar si es requerimiento en algún país participante).
?Pacientes varones y mujeres con HAP sintomática (Grupo 1 de la Clasificación Dana Point 2008), prueba de marcha de 6 minutos (6MWD) de más de 150 m, una resistencia vascular pulmonar (RVP) > 300 dyn*s*cm-5, y una presión arterial pulmonar (PAP media) > 25 mmHg bien debido a:
-HAP idiopática
-HAP familiar
-HAP asociada a una enfermedad del tejido conectivo
-HAP asocidada debida a enfermedad cardiaca congénita (es decir, defecto septal auricular, defecto septal ventricular, ducturs arteriosus persistente), si desde que los pacientes se sometieron a corrección quirúrgica han transcurido más de 360 días antes de la inclusión en el estudio.
-HAP asociada debida a hipertensión portal con cirrosis hepática (Nota: los pacientes con alteraciones hepáticas clínicas relevantes están excluidos: ver exclusiones asociadas con alteraciones en la función de organos).
-PAH asociada debida al uso de anorexígenos o anfetaminas.
Nota: están excluídos del estudio otros subitpos del HAP Grupo I de la Clasificación de Dana Point 2008, diferentes a los listados arriba, por ejemplo, PAH asociada a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (ver criterios de exclusión).
Nota: Con respecto a la verificación de los criterios de inclusión se consideran a la PAPmedia y la RVP como parámetros calculados.
Nota: Los pacientes que inicialmente fueron fallo de selección debido al limite superior del 6MWD en el protocolo original pueden ser seleccionados nuevamente.
?Para la parte I del Estudio: Los pacientes en pretratamiento estable con sildenafilo a dosis de 20 mg tres veces al día.
"Estable" se define como ningún cambio en la respectiva dosis diaria durante al mentos 90 días antes de la aleatorización.
?Para la Parte II del Estudio: Los pacientes en pretatamiento estable con sildenafilo como le prescribio su médico (pero no dosis superiores a 80 mg tres veces al día).
"Estable" se define como ningún cambio en la respectiva dosis diaria durante al mentos 90 días antes de la aleatorización.
?Están permitidos los tratamientos inespecíficos que también pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertensión pulmonar tales como: anticoagulantes orales, diuréticos, digitálicos, bloqueantes de los canales de calcio o suplementadores de oxígeno. No obstante, el tratamiento con anticoagulantes (si está indicado) debe haberse iniciado al menos 30 días antes de la Visita 1 y el tratamiento con diuréticos debe haberse estabilizado al menos 30 días antes de la Visita 1.
?Los pacientes con tratamiento suplementario con oxígeno a largo plazo pueden incluirse, si la cantidad de aporte de oxígeno suplementario y el método de administración han sido estables durante al menos 90 días antes de la Visita 1.
?PAS>/= 95mmHg y frecuencia cardiaca (FC) </= 105 latidos por minuto (lpm) en las 2 primeras horas después de tomar la dois de sildenafilo (medidas a Visitas 0 y 1).
?Pueden ser incluidas en el estudio mujeres no fértiles, definidas como mujeres postmenopaúsicas (es decir con ausencia de periodos mensuales durante más de 2 años), mujeres con ligadura bilateral de trompas, mujeres con ovariectomía bilateral y mujeres con histerectomía. Las mujeres en edad fértil solo pueden incluirse en el estudio si la prueba de embarazo serológica ha sido negativa y si se utiliza una combinación segura de 2 métodos anticonceptivos durante todo el estudio (p.ej. prescripción de anticonceptivos orales, anticonceptivos injectables, parches anticonceptivos, dispositivos intrauterinos, doble barrera anticonceptiva, esterilización de la pareja varón).
?Pacientes con capacidad para entender y seguir las instrucciones y que sean capaces de participar en el estudio durante el periodo completo de duración del mismo.
?Los pacientes deben haber otorgado el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio después de haber recibido la información previa pertinente y antes de someterse a cualquier procedimiento específico del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
?Subject´s participating in another clinical trial or who have done so within 30 days before Visit 1.
?Previous assignment to treatment during this study.
?Pregnant women (ie positive serum beta-human-chorionic-gonadotropin test or other signs of pregnancy), or breast feeding women, or women with childbearing potential not using a combination of 2 effective methods of birth control (eg prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double barrier method, male partner sterilization) throughout the study.
?Subjects with a medical disorder, condition, or history of such that would impair the subject´s ability to participate or complete this study in the opinion of the investigator.
?Subjects with substance abuse (eg alcohol or drug abuse) within the previous 180 days before Visit 1.
?Subjects with underlying medical disorders with an anticipated life expectancy below 2 years (eg active cancer disease with localized and/or metastasized tumor mass).
?Subjects with a history of severe allergies or multiple drug allergies.
?Subjects with hypersensitivity to the investigational drug or any of the excipients.
?Subjects unable to perform a valid 6MWD test, eg subjects with a severe peripheral artery occlusive disease.
(Note: Subjects, who require walking aids, may be included if in the opinion of the investigator the walking distance is not impaired.)
?Subjects with a relative difference (ie absolute difference/mean) of more than 15% between the eligibility- and the baseline 6MWD test
?All types of pulmonary hypertension except subtypes of Updated Clinical Classification of PH (Dana Point 2008) Group I specified in the inclusion criteria.
?Moderate to severe obstructive lung disease (forced expiratory volume <60% predicted). The predicted forced expiratory volume in 1 second (FEV1) is a calculated value.
?Severe restrictive lung disease (total lung capacity <70% predicted). The predicted total lung capacity (TLC) is a calculated value.
?Severe congenital abnormalities of the lungs, thorax, and diaphragm.
?Oxygen saturation (SaO2) <88% despite supplemental oxygen therapy.
?Arterial partial oxygen pressure (PaO2) <55 mmHg despite supplemental oxygen therapy.
?Arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) >45 mmHg.
?Uncontrolled arterial hypertension (SBP >180 mmHg and /or diastolic blood pressure >110 mmHg).
?Atrial fibrillation within the last 90 days before Visit 1.
?Pulmonary venous hypertension with pulmonary capillary wedge pressure >15 mmHg.
?Hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
?Severe proven or suspected coronary artery disease (subjects with Canadian Cardiovascular Society Angina Classification class 2 to 4, and/or requiring nitrates, and/or myocardial infarction within the last 90 days before Visit 1).
?Clinical evidence of symptomatic atherosclerotic disease (eg peripheral artery disease with reduced walking distance, history of stroke with persistent neurological deficit etc).
?Congenital or acquired valvular or myocardial disease if clinically significant apart from tricuspid valvular insufficiency due to pulmonary hypertension.
?Clinical relevant hepatic dysfunction indicated by:
- Bilirubin >2 times upper limit normal (ULN)
- and/or ALT (alanine aminotransferase) or AST (aspartate aminotransferase) >3 times ULN
- and/or signs of severe hepatic insufficiency (eg impaired albumin synthesis with an albumin <32 g/L, hepatic encephalopathy > grade 1.
?Renal insufficiency (glomerular filtration rate <30 mL/min, eg calculated based on the Cockcroft-Gault or Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formulas |
?Pacientes que estén participando en otro estudio clínico o que lo haya hecho en los 30 días previos a la Visita .
?Pacientes que previamente hayan sido asignados a tratamiento durante el estudio.
?Mujeres embarazadas, (es decir el test de embarazo positivo para gonadotropina coriónoca humana ? sérica u otros signos de embarazo),o en periodo de lactancia, o mujeres en edad fértil que no usen una combinación segura de 2 métodos anticonceptivos durante el estudio (p.ej. prescripción de anticonceptivos orales, anticonceptivos injectables, parches anticonceptivos, dispositivos intrauterinos, doble barrera anticonceptiva, esterilización de la pareja varón).
?Pacientes que, a juicio del investigador, experimentan un trastorno clínico, enfermedad o antecedentes que puedan deteriorar su capacidad para participar o completar este estudio.
?Pacientes con abuso de substancias (ej, alcohol o abuso de drogas) en los 180 días previos a la Visita 1.
?Pacientes con trastornos clínicos subyacentes con una esperanza de vida prevista inferior a 2 años (p.ej. enfermedad cancerígena activa con masas tumorales localizadas y/o metastásicas).
?Pacientes con historia de alergia severa o alergias a varios fármacos.
?Pacientes con hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquiera de los excipientes.
?Pacientes incapaces de efectuar la prueba de 6MWD, p.ej. pacientes con enfermedad oclusiva arterial periférica severa.
(Nota: Los pacientes que requieran ayuda para caminar pueden incluirse siempre que, en la opinión del investigador la distancia recorrida no se vea afectada.)
?Pacientes con una diferencia relativa (es decir diferencia absoluta / media) de más del 15% entre la prueba de elegibilidad y la prueba basal 6MWD.
?Todos los tipos de hipertensión pulmonar salvo los subtipos del Grupo I de la Clasificación Clínica de Hipertensión Pulmonar (Dana Point 2008) especificados en los criterios de inclusión.
?Enfermedad pulmonar obstructiva entre moderada y severa (Volumen de espiración forzado en un segundo < 60% del previsto). El Volumen de Espiración Forzado Previsto en un segundo (FEV1) es un valor calculado.
?Enfermedad pulmonar restrictiva severa (Capacidad pulmonar total < 70% del previsto). La capacidad pulmonar total (TLC) es un valor calculado.
?Anomalías congénitas severas en pulmón, tórax y diafragma.
?Saturación de Oxigeno (SaO2) < 88% a pesar de terapia con suplemento de oxígeno.
?Presión parcial arterial de oxígeno(PaO2)< 55 mmHg a pesar de terapia con suplemento de oxígeno.
?Presión parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO2) > 45 mmHg.
?Hipertensión arterial no controlada (PAS >180 mmHg y/o Presión arterial diastólica >110mmHg).
?Fibrilación auricular ó aleteo auricular en los últimos 90 días previos a la Visita 1.
?Hipertensión venosa pulmonar indicada por una presión de enclavamiento capilar pulmonar basal >15 mmHg.
?Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.
?Arteriopatía coronaria severa demostrada o sospechada (pacientes con clasificación de angina por la sociedad cardiovascular canadiense de tipo 2-4, y/o que requieran nitratos y/o infarto de miocardio en los 90 días previos a la Visita 1).
?Evidencia clínica de enfermedad aterosclerótica sintomática (p.ej. arteriopatía periférica con reducción de la distancia caminando, historia de accidente cerebrovascular con déficit neurológico persistente, etc).
?Enfermedad valvular o miocárdica, congénita o adquirida, si es clínicamente significativa, salvo insuficiencia de la válvula tricúspide debida a hipertensión pulmonar.
?Insuficiencia hepática clínica relevante indicada por:
- bilirrubina >2 veces el límite máximo de los valores normales
- y / o ALT (Alanina aminotransferasa) ó AST (Aspartato aminotransferasa ) >3 veces el límite máximo de los valores normales.
- y / o signos de insuficiencia hepática severa (por ejemplo alteración en la síntesis de albúmina, con albúmina < 32g/l, encefalopatía hepática > grado 1.)
?Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular <30 mL/min, p.ej. calculado basándose en las fórmulas de Cockcroft o de Modification of Diet in Renal Disease (MRDS) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Maximum change in supine SBP from baseline within 4 h of dosing with riociguat for the individual dose steps or placebo. |
| Máximo cambio respecto al valor basal de la presión arterial sistémica en las 4 horas de la titulación de dosis con riociguat o placebo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every two weeks over 8 weeks |
| Cada dos semanas durante 8 semanas. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary pharmacodynamic endpoints:
- Maximum change in standing diastolic blood pressure (DBP) from baseline within 4 h of dosing with study medication.
- Maximum change in supine DBP from baseline within 4 h of dosing with study medication.
- Maximum change in supine and standing HR from baseline within 4 h of dosing with study medication.
- Area under effect curve (AUEC) for change from baseline in standing and supine systolic and diastolic BP, and HR within 6 h of dosing with riociguat or placebo.
Exploratory efficacy endpoints:
- Change from baseline in 6MWD after 12 weeks.
- Change from baseline in NT-proBNP after 12 weeks.
- Change from baseline in WHO functional class after 12 weeks.
- Time to clinical worsening.
- Change from baseline in Borg CR 10 scale (measured at the end of the 6MWD test) after 12 weeks.
Safety endpoints:
Safety of riociguat/sildenafil combination. |
Criterios secundarios de farmacodinámica:
-Cambio máximo respecto a la basal de la presión arterial sistólica (PAS) en posición de pie dentro de las 4 horas de la dosis con la medicación del estudio.
-Cambio máximo respecto a la basal de la presión arterial diastólica (PAD) en posición de pie dentro de las 4 horas de la dosis con la medicación del estudio.
-Cambio máximo respecto a la basal de la FC en posición supina y de pie dentro de las 4 horas de la dosis con la medicación del estudio.
-Area debajo de la curva de efecto (AUEC) para el cambio respecto a la basal en posción supina y de pied de la PA sistólica y diastólica, y FC dentro de las 6 horas de la dosis de riociguat o placebo.
Criterios exploratorios de eficacia:
-Cambios respecto a la basal en el 6MWD después de 12 semanas.
-Cambios respecto a la basal en el NT-proBNP después de 12 semanas.
-Cambios respecto a la basal en al Clase funcional de la OMS después de 12 semanas.
-Tiempo hasta el empeoramiento clínico
-Cambios respecto a la basal en la escala Borg CR10 (determinada al finalizar la prueba de 6MWD) después de 12 semanas:
Criterios de seguridad:
-Seguridad de la combinación riociguat/sildenafilo. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary pharmacodynamic endpoints
Every 2 weeks over 8 weeks:
-Maximum change in standing SBP...
-Maximum change in standing diastolic blood pressure...
-Maximum change in supine DBP...
-Maximum change in supine and standing HR...
Within 6 h of dosing with riociguat or placebo:
-AUEC for change from baseline in standing and supine systolic and diastolic BP, and HR
Exploratory efficacy endpoints:
After 12 weeks:
-Change from baseline in 6MWD
-Change from baseline in NT-proBNP
-Change from baseline in WHO functional class
-Time to clinical worsening.
-Change from baseline in Borg CR 10 scale
Safety endpoints:
At every visit |
Criterios secundarios de farmacodinámica
Cada dos semanas durante 8 semanas:
-Cambio máximo en la PAS en posición de pie...
-Cambio máximo en la presión arterial diastólica de pie...
-Cambio máximo en la PAD en posición supina...
-Cambio máximo en la FC en posción supina y de pie...
Dentro de las 6 h de la dosis de riociguat o placebo:
-Cambio de la AUEC respecto a la basal en posición supina y de pie de la PA sistólica y diastólica, y de la FC.
Criterios exploratorios de eficacia:
Desoués de 13 semanas:
-Cambio respecto a la basal del 6MWD
-Cambio respecto a la basal en NT-proBNP
-Cambio respecto a la basal en la clase funcional de la OMS
-Tiempo hasta el empeoramiento clínico
-Cambio respecto a la basal de la escla Borg CR10
Criterios de seguridad:
En cada visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last patient undergoing the trial. |
| Ultima visita del ultimo paciente en el estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
