| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Los miomas uterinos son tumores benignos, monoclonales y sensibles a las hormonas, del músculo liso del útero. Son los miomas que aparecen con más frecuencia en el aparato reproductor femenino en las mujeres pre-menopáusicas y suelen ser mayoritariamente asintomático, afectando a cerca del 40% de mujeres con edades comprendidas entre los 35 y 55 años. Cuando son sintomáticos: sangrado uterino abundante, presión abdominal, dolor abdominal, frecuencia urinaria aumentada e infertilidad. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046801 |
| E.1.2 | Term | Uterine myoma |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Eficacia:
• Investigar la eficacia del PGL4001 en el sangrado uterino desde la visita basal hasta finalizar el tratamiento con PGL4001 (visita 5), cuando se suministra por vía oral una vez al día con una dosis de 10 mg por 3 meses.
• Investigar la eficacia de un tratamiento de tres meses con una dosis de 10 mg de PGL4001 en tamaños de mioma desde la visita basal hasta finalizar el tratamiento con PGL4001 (visita 5) y aproximadamente 2 semanas después del tratamiento con placebo/acetato noretisterona doble ciego (visita 6).
• Investigar la eficacia de la dosis de 10 mg de PGL4001 en el dolor (desde la visita basal hasta finalizar el tratamiento con PGL4001).
• Investigar la eficacia de la dosis de 10 mg de PGL4001 en la calidad de vida (desde la visita basal hasta finalizar el tratamiento con PGL4001).
Seguridad:
• Evaluar la seguridad general de la administración de PGL4001. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Exploratorio:
• Evaluar las características de la hemorragia uterina tras el retorno de la menstruación después del tratamiento con PGL4001 seguido de acetato noretisterona o placebo.
• Evaluar la histología del endometrio, inclusive SAPC, en la visita 6 y cerca de tres meses después durante la visita de seguimiento (visita 7b). La última evaluación no se aplica a sujetos que han escogido que se les practique una histerectomía o participar en la ampliación de este ensayo.
• Investigar el tiempo necesario para que vuelva la menstruación después de interrumpir el tratamiento con PGL4001. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Para poder participar en este ensayo, los sujetos deben cumplir todos los requisitos siguientes:
1. Entrega del formulario de consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. El sujeto debe ser una mujer premenopáusica con una edad comprendida entre los 18 y 48 años, ambos inclusive.
3. El sujeto debe tener un índice de masa corporal >=18 y <=40.
4. El sujeto debe tener niveles hormonales FSH <= 20 mIU/mL en la selección.
5. El sujeto debe tener ciclos menstruales regulares de >=22 y <=35 días.
6. El sujeto debe tener un tamaño de útero miomatoso < 16 semanas.
7. El sujeto debe tener al menos un mioma uterino de 3 cm de diámetro como mínimo y ningún mioma mayor de 10 cm de diámetro diagnosticado por ecografía.
8. El sujeto debe sufrir fuerte un abundante sangrado uterino (evaluación subjetiva).
9. El sujeto puede ser elegible para histerectomía o miomectomía.
10. No se han detectado síntomas significativos en la paciente durante la exploración física de senos en la visita de selección.
11. Las mujeres en edad fértil tendrán que practicar uno de los siguientes métodos anticonceptivos no hormonales hasta finalizar la visita 7:
- Abstinencia sexual
- Diafragmas
- Preservativo o pareja con vasectomía con azoospermia confirmada o realizada con una antelación mínima de 6 meses respecto a la fecha del ensayo.
12. Mujeres en edad no fértil, definidas como mujeres con ligadura de trompas con una antelación mínima de dos meses respecto a la visita de selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Para poder participar en este ensayo, los sujetos no deben cumplir ninguno de los criterios siguientes:
1.El sujeto tiene un historial de cirugía uterina que podría interferir en el ensayo, entre la que se incluye la ablación endometrial o la embolización de la arteria uterina.
2.El sujeto tiene un historial o sufre actualmente cáncer de útero, cérvix, ovario o mama.
3.Se han detectado observaciones clínicamente significativas en la prueba de Papanicolaou (PAP) realizada en los últimos 12 meses
4.El sujeto tiene un historial de hiperplasia endometrial o adenocarcinoma en una biopsia realizada en los últimos 6 meses o lesiones similares en la biopsia de selección.
5.El sujeto tiene un pólipo uterino de grandes dimensiones (> 2cm).
6.El sujeto tiene miomas calcificados y/o un útero calcificado.
7.Al sujeto se le han diagnosticado trastornos de coagulación severos.
8.El sujeto tiene uno o varios quistes en los ovarios >= 4 cm diagnosticados por ecografía.
9.El sujeto tiene un historial de tratamiento para mioma con un SPRM, inclusive acetato de ulipristal.
10.El sujeto ha tomado:
- Tratamientos con progestina (sistema intrauterino liberador de progestina o sistémico) o anticonceptivo oral en el mes anterior a la visita de selección.
- Ácido acetilsalicílico, ácido mefenámico, anticoagulantes, tales como cumarinos y/o medicamentos antifibrinolíticos como el ácido tranexámico en la semana anterior a la visita de selección.
- Tratamientos con un PRM o antagonista de progesterona en el mes anterior a la visita de selección.
- Tratamientos con glucocorticoides sistémicos y/o tratamientos con glucocorticoides sistémicos de liberación prolongada uno o tres meses antes de la visita de selección, respectivamente.
- Agonista de GnRH en los 3 meses anteriores a la visita de selección.
- Tratamientos que contengan substrato de PgP (digoxina, fexofenadina) dos semanas antes de la visita 2.
- Tratamientos que contengan inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4, dos semanas antes de la visita 2.
11.Es probable que el sujeto requiera tratamiento durante el ensayo con medicamentos no permitidos por el protocolo del ensayo: progestágenos (sistema intra-uterino liberador de progestina o sistémico), contraceptivos hormonales, glucocorticoides sistémicos (orales e inyectables), agonistas de GnRH, ácido acetilsalicílico, ácido mefenámico, anticoagulantes como los cumarinos y/o los medicamentos antifibrinolítico como el ácido tranexámico, tratamientos que contienen substrato de PgP (digoxina, fexofenadina), tratamientos que contienen inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4.
12.El sujeto tiene una función hepática anormal cuando entra a formar parte del ensayo (trastorno definido como aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], gamma glutamil transpeptidasa [GGT], fosfatasa alcalina hepática o bilirrubina total dos veces superior al límite superior del nivel normal). En caso de aumento aislado de GGT, el sujeto puede incluirse si se realizan nuevas pruebas y los resultados se encuentran dentro de los límites permitidos.
13.El sujeto tiene intolerancia a la lactosa o la galactosa (como deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa y galactosa).
14.El sujeto tiene riesgo de sufrir enfermedades tromboembólicas. Esta precaución es necesaria porque los sujetos pueden ser asignados aleatoriamente al grupo de acetato noretisterona.
15.El sujeto tiene una prueba de embarazo con resultado positivo en la visita basal, está amamantando o tiene pensado quedarse embarazada durante el transcurso del ensayo.
16.El sujeto tiene un problema actual (doce meses antes de la visita de selección) con el abuso de alcohol o las drogas.
17.El sujeto tiene un estado mental que lo inhabilita para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del ensayo, y/o pruebas de una actitud no cooperativa.
18.El paciente tiene dictámenes anormales en la visita basal, o cualquier otra condición médica o dictamen de laboratorio que, según la opinión del investigador, puede poner en peligro la seguridad del sujeto o bien interferir en las evaluaciones del ensayo.
19.El sujeto tiene alergia a los SPRM o progestinas, o a cualquiera de los ingredientes del comprimido de medicamento del ensayo (véase la lista de ingredientes en el manual del investigador de PGL4001 y la hoja de información al paciente del acetato noretisterona).
20.El sujeto está inscrito actualmente en un medicamento experimental o estudio de dispositivo, o bien ha participado en dicho estudio en los 30 días previos y se encuentra todavía en el periodo de exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Eficacia
• Porcentaje de sujetos en amenorrea al finalizar el tratamiento con PGL4001.
• Cambio desde la visita basal hasta la finalización del tratamiento con PGL4001 y hasta la visita 6 (aproximadamente 2 semanas después de la menstruación siguiente a la finalización del tratamiento con acetato noretisterona/placebo) en el tamaño del mioma, medido en los tres miomas más grandes identificados en la visita 1, mediante ecografía transvaginal.
• Cambio desde la visita basal hasta la finalización del tratamiento con PGL4001 en el dolor notificado en los pacientes a través del Cuestionario de dolor de McGill en el formato abreviado.
• Cambio desde la visita basal hasta de la finalización del tratamiento con PGL4001 en la calidad de vida medida a través del cuestionario de UFS-QOL específico.
• Cambio desde la visita basal hasta de la finalización del tratamiento con PGL4001 en la calidad de vida medida a través del cuestionario EQ-5D general.
Seguridad
• Número y proporción de sujetos que sufren reacciones adversas derivadas del tratamiento:
o Cambios significativos en un ámbito clínico observados durante el reconocimiento médico.
o Cambios significativos en un ámbito clínico observados durante la palpación de los senos y el reconocimiento ginecológico.
o Cambios significativos en un ámbito clínico en las mediciones de las constantes vitales, ECG.
o Cambios desde la visita basal hasta la finalización del tratamiento con PGL4001, y hasta la finalización del tratamiento con placebo/acetato noretisterona doble ciego en el espesor endometrial evaluado mediante ecografía transvaginal.
o Cambios significativos en un ámbito clínico observados en la ecografía transvaginal del ovario, desde la visita basal hasta la visita 6.
o Valores séricos de E2.
o Cambio desde la visita basal de ACTH, TSH y prolactina en suero.
o Cambio desde la visita basal en los parámetros de laboratorio siguientes: hematología, bioquímica y lípidos.
o Cambios significativos en un ámbito clínico en la biopsia endometrial (como hiperplasia, adenocarcinoma).
Exploratorio
• Evaluación de la fuerza del primer sangrado menstrual después del tratamiento con PGL4001, a través del Gráfico de evaluación de pérdida sanguínea (PBAC) (véase el anexo C).
• Tiempo hasta el primer retorno de la menstruación después de interrumpir el tratamiento con PGL4001.
• Frecuencia de SAPC observada en la biopsia endometrial después del retorno de la menstruación tras finalizar el tratamiento con PGL4001, seguido de un tratamiento doble ciego con placebo o acetato noretisterona |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| 3 meses trat. abierto seguido de 10 días doble ciego |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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