| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| De Novo Philadelphia Chromosome Positive (Ph+) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) |
| Leucemia Acuta Linfoblastica (LAL) Philadelphia positiva (Ph+) all’esordio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Leukaemia with tumoral cells substituting lymphoid. It is also present an alteration of two chromosomes generating two new ones. |
| Leucemia acuta in cui i linfociti sono sostituiti da cellule tumorali. E' presente anche un'alterazione di due cromosomi da cui se ne originano due nuovi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000844 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to estimate the feasibility of a total therapy strategy in de novo adult Ph+ ALL. |
| L’obiettivo primario dello studio e' di valutare la fattibilita' di una strategia terapeutica completa in pazienti adulti con LAL Ph+ all’esordio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Treatment toxicity; The best molecular response obtained during Dasatinib treatment within day +85, whenever achieved from the start of the Dasatinib; The achievement of PCR negativity after Dasatinib induction The persistency of PCR negativity on maintenance treatment with Dasatinib in patients who achieved PCR negativity during the 85 days induction; The best molecular response obtained following Clofarabine-Cyclophosphamide treatment, or allogeneic transplant as consolidation therapy; The feasibility of a maintenance program with Dasatinib after consolidation with Clofarabine-Cyclophosphamide or allogeneic transplant; Disease-free survival (DFS); Cumulative incidence of relapse (CIR); Overall survival (OS). |
| Valutare: La tossicita' della terapia; La migliore risposta molecolare ottenuta durante la terapia con Dasatinib entro il giorno +85, quando raggiunta dall’inizio della terapia con Dasatinib; L'ottenimento di PCR negativa dopo induzione con Dasatinib; La persistenza di PCR negativa durante la terapia di mantenimento con Dasatinib, in pazienti che hanno ottenuto la negativita' alla PCR negli 85 giorni d’induzione; La migliore risposta molecolare ottenuta dopo il trattamento con Clofarabina-Ciclofosfamide o il trapianto allogenico come terapia di consolidamento; La fattibilita' di un programma di mantenimento con Dasatinib dopo il consolidamento con Clofarabina-Ciclofosfamide o il trapianto allogenico; Sopravvivenza libera da malattia; Incidenza Cumulata di Recidiva; Sopravvivenza Globale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Patients with de novo Ph+ and/or BCR/ABL+ ALL. Age 18 years old <=60 years. No prior treatment with any anti-leukemic drugs with the exception of steroids for no more than 14 days (including the 7-day pretreatment already scheduled in the protocol). WHO performance status > o = 2. No evidence of central nervous system (CNS) leukemia. Normal serum level of potassium, total calcium corrected for serum albumin magnesium and phosphorus, or correctable with supplements. ALT and AST <=2.5 x ULN or <=5.0 x ULN if considered due to leukemia. Alkaline phosphatase <=2.5 x ULN unless considered to leukemia. Serum bilirubin <=2 x ULN. Serum creatinine <=3 x ULN. Serum amylase <=1.5 x ULN and serum lipase <=1.5 x ULN. Normal cardiac function. Written informed consent prior to any study procedures being performed. In addition, patients must be thoroughly informed about all aspects of the study, including the study visit schedule and required evaluations and all regulatory requirements for informed consent. |
| Pazienti con LAL Ph+ e/o BCR/ABL+ all’esordio; Eta' ≥18 anni, ≤60 anni; Assenza di precedente trattamento con qualsiasi farmaco antileucemico, esclusa la terapia steroidea per non piu' di 14 giorni (inclusi i 7 giorni di pretrattamento gia' programmati nel protocollo); Performance status WHO ≤2; Assenza di leucemia nel Sistema Nervoso Centrale (SNC); Livelli sierici normali di potassio, calcio totale corretto in base all’albumina, magnesio e fosforo, o correggibili con integratori; ALT e AST ≤2.5 x ULN o ≤5.0 x ULN, se valutate come dovute alla leucemia; Fosfatasi alcalina ≤2.5 x ULN, se non correlata alla leucemia; Biliribina sierica ≤2 x ULN; Creatinina sierica ≤3 x ULN; Amilasi sierica ≤1.5 x ULN e lipasi sierica ≤1.5 x ULN; Funzione cardiaca normale; Consenso informato scritto prima che qualunque procedura inerente lo studio sia avviata. Inoltre, i pazienti devono essere esaustivamente informati su tutti gli aspetti dello studio, incluse le visite previste dallo studio, gli esami richiesti e tutti i requisiti regolatori per il consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Impaired cardiac function, including any one of the following: LVEF <45% as determined by MUGA scan or echocardiogram. Complete left bundle branch block. Use of a cardiac pacemaker. ST depression of >1mm in 2 or more leads and/or T wave inversions in 2 or more contiguous leads Congenital long QT syndrome. History of or presence of significant ventricular or atrial arrhythmia. Clinically significant resting bradycardia (<50 beats per minute). QTc >450 msec on screening ECG (using the QTcF formula). Right bundle branch block plus left anterior hemiblock, bifascicular block. Myocardial infarction within 3 months prior to starting Dasatinib. Angina pectoris. Other clinically significant heart disease (e.g., congestive heart failure, uncontrolled hypertension, history of labile hypertension, or history of poor compliance with an antihypertensive regimen). Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of Dasatinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, or small bowel resection). Use of therapeutic warfarin. Acute or chronic liver or renal disease considered unrelated to leukemia. Other concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions (e.g., uncontrolled diabetes) that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol. Active uncontrolled systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection and without improvement, despite appropriate antibiotics or other treatment). Treatment with any hematopoietic colony-stimulating growth factors (e.g., G-CSF, GMCSF) 1 week prior to starting study drug. Patients who are currently receiving treatment with any of the medications listed in “Appendix H” of the Protocol and the treatment cannot be either discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. The medications listed in “Appendix H” of the protocol have the potential to prolong the QT interval. Patients who have received any antileukemic agents and treatments including steroids for more than 14 days including 7 days pretreatment that is part of the protocol. Patients who have received any investigational drug in the last 2 weeks. Patients who have undergone major surgery 2 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side effects of such therapy. Patients who are pregnant or adults of reproductive potential not employing an effective method of birth control. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 48 hrs prior to administration of Dasatinib. Post-menopausal women must be amenorrhoeic for at least 12 months to be considered of non-childbearing potential. Male and female patients must agree to employ an effective barrier method of birth control throughout the study and for up to 3 months following discontinuation of study drug. Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV testing is not mandatory). Patients with a history of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention. Non compliant to oral medication patients. Significant pleural effusion on baseline chest X-Ray (CXR) or pericardial effusion on baseline echocardiogram. Use of H2 blockers or proton pump inhibitors. |
| Deficit della funzionalita' cardiaca, incluso qualunque dei seguenti: LVEF <45% come stabilito da MUGA scan o ecocardiogramma; Blocco di branca sinistro completo; Utilizzo di pacemaker; Slivellamento del tratto ST >1mm in 2 o piu' controlli e/o inversione dell’onda T in 2 o piu' controlli; Sindrome congenita del QT lungo; Storia o presenza di una significativa aritmia atriale o ventricolare; Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto); QTc >450 msec all’ ECG (usando la formula QTcF); Blocco di branca destro piu' emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare. Infarto del miocardio nei 3 mesi prima dell’inizio del Dasatinib; Angina pectoris; Altre patologie cardiache clinicamente significative (es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione non controllata, storia di ipertensione labile o storia di scarsa compliance con un regime antipertensivo); Alterazioni della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possa alterare significativamente l’assorbimento del Dasatinib (es. malattie ulcerative, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell’intestino tenue); Utilizzo del warfarin a dosaggio terapeutico; Malattia renale acuta o cronica non considerata correlata alla leucemia; Altre condizioni cliniche gravi e/o non controllate (es. diabete non controllato) che possano causare dei rischi non accettabili o possano compromettere l’aderenza al protocollo; Infezioni sistemiche attive e incontrollate di natura fungina, batterica, virale o altra infezione (definita come recante manifestazioni di segni/sintomi correlati all’infezione e senza miglioramento, nonostante appropriata terapia antibiotica o altro trattamento); Terapia con qualsiasi fattore di crescita ematopoietico (G-CSF, GMCSF) la settimana precedente l’inizio della terapia col farmaco sperimentale; Pazienti che siano attualmente in terapia con uno qualsiasi dei farmaci elencati nell’“Appendice H” del protocollo e che non possano sospendere tali farmaci o cambiarli con un’altra terapia prima dell’inizio della terapia col farmaco sperimentale. I farmaci elencati nella “Appendice H” del protocollo hanno la capacita' di prolungare l’intervallo QT). Pazienti che abbiano ricevuto qualsiasi farmaco anti-leucemico e trattamenti comprendenti steroidi per piu' di 14 giorni, inclusi i7 giorni di pretrattamento previsti nel protocollo; Pazienti che abbiano ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale nelle ultime 2 settimane; Pazienti che abbiano subito un intervento chirurgico nelle 2 settimane precedenti l’inizio della terapia col farmaco sperimentale o che non siano guariti da effetti collaterali dovuti a questa terapia; Donne in stato di gravidanza o in età potenzialmente fertile che non utilizzino metodi anticoncezionali. Le donne potenzialmente fertili devono eseguire un test di gravidanza entro le 48 ore prima della prima somministrazione di Dasatinib. Le donne in menopausa non devono aver avuto il ciclo mestruale nei 12 mesi prima dell’inizio della terapia per essere considerate come non potenzialmente fertili. Uomini e donne devono essere d’accordo ad utilizzare una barriera contraccettiva efficace durante lo svolgimento dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco sperimentale. Diagnosi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana, HIV (non e' obbligatorio il test); Pazienti con una storia di altri tumori maligni ancora clinicamente rilevanti o che ancora richiedano interventi medici; Mancata aderenza all’assunzione di terapie orali da parte dei pazienti; Significativa effusione pleurica rilevata tramite radiografia del torace al basale, o effusione pericardica rilevata con ecocardiogramma al basale; Uso di bloccanti il recettore H2 o inibitori di pompa protonica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the rate of patients alive in CHR who have completed the trial treatment according to the therapeutic strategy; in detail: percentage of patients PCR negative at the end of the induction treatment, alive in CHR who have completed six months of maintenance with Dasatinib; percentage of patients PCR positive at the end of the induction treatment, with an allogeneic transplant planned, alive in CHR and who have been transplanted within six months from the end of induction; percentage of patients PCR positive at the end of induction treatment, with chemotherapy planned, alive in CHR and who have received two cycles of chemotherapy within four months since the end of induction. |
| L’endpoint primario e' la percentuale di pazienti vivi in Remissione Ematologica Completa che abbiano completato il trattamento in studio secondo la strategia terapeutica; in dettaglio: • Percentuale di pazienti con PCR negativa al termine della terapia d’induzione, vivi in Remissione Ematologica Completa, che abbiano completato i sei mesi di mantenimento con Dasatinib; • Percentuale di pazienti con PCR positiva al termine della terapia d’induzione, con un trapianto allogenico pianificato, vivi in Remissione Ematologica Completa e che siano stati trapiantati entro sei mesi dal termine dell’induzione; • Percentuale di pazienti con PCR positiva al termine della terapia d’induzione, con una chemioterapia pianificata, vivi in Remissione Ematologica Completa e che abbiano ricevuto due cicli di chemioterapia entro quattro mesi dal termine dell’induzione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the treatment |
| Alla fine del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The incidence of grade >2 CTC-NCI side effects and toxicities. The median value of the minimum of PCR levels achieved in each patient during the Dasatinib treatment within day +85, whenever achieved from the start of the Dasatinib. The rate of patients who become PCR negative after Dasatinib induction. Out of patients who become PCR negative after induction, the rate of patients who remain persistently negative during maintenance treatment with Dasatinib (without chemotherapy or allogeneic transplant). The median value of the minimum of PCR levels achieved in each patient after an allogeneic transplant or Clofarabine-Cyclophosphamide treatment as consolidation therapy. The rate of patients alive in CHR who have completed the maintenance program with Dasatinib after an allogeneic transplant or two cycles of Clofarabine-Cyclophosphamide as consolidation therapy. Disease free survival estimation starting from the date of evaluation of CHR. Cumulative incidence of relapse estimation starting from the date of evaluation of CHR. Overall survival estimation starting from date of inclusion. |
| • L’incidenza di grado >2 CTC-NCI di effetti collaterali e tossicità. • Il valore mediano del minimo dei livelli di PCR raggiunti da ogni paziente durante il trattamento con Dasatinib fino al giorno +85, quando raggiunto dall’inizio della terapia con Dasatinib. • La percentuale di pazienti che diventano negativi alla PCR dopo la terapia di induzione con Dasatinib. • Dei pazienti che diventano negativi alla PCR dopo la terapia di induzione, la percentuale di pazienti che permangono negativi durante la terapia di mantenimento con Dasatinib (senza chemioterapia o trapianto allogenico). • Il valore mediano del minimo dei livelli di PCR raggiunti da ogni paziente dopo trapianto allogenico o trattamento con Clofarabina-Ciclofosfamide come terapia di consolidamento. • La percentuale di pazienti vivi in remissione ematologica completa che hanno completato il programma di mantenimento con Dasatinib dopo trapianto allogenico o due cicli di Clofarabina-Ciclofosfamide come terapia di consolidamento. • Stima della sopravvivenza libera da malattia a partire dalla data di valutazione della remissione ematologica completa. • Stima dell’incidenza cumulata di ricaduta a partire dalla data di valutazione della remissione ematologica completa. • Stima della sopravvivenza globale a partire dalla data di inclusione. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and at the end of the treatment |
| Durante e alla fine del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 46 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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