Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2010-019162-83
Sponsor's Protocol Code Number:	Y-52-52120-148
National Competent Authority:	Italy - Italian Medicines Agency
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2012-01-10
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Italy - Italian Medicines Agency

A.2

EudraCT number

2010-019162-83

A.3

Full title of the trial

A phase III, multicentre, prospective, open label extension study to assess the long term safety and efficacy of repeated treatment of Dysport intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury

Studio di estensione di fase III, multicentrico e prospettico in aperto volto a valutare la sicurezza e l`™efficacia a lungo termine del trattamento ripetuto con iniezioni intramuscolari di Dysport per il trattamento della spasticita' degli arti superiori, in soggetti adulti affetti da emiparesi spastica causata da ictus o lesione cerebrale traumatica

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Studio di estensione di fase III, multicentrico e prospettico in aperto volto a valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del trattamento ripetuto con iniezioni intramuscolari di Dysport per il trattamento della spasticita' degli arti superiori, in soggetti adulti affetti da emiparesi spastica causata da ictus o lesione cerebrale traumatica

A.4.1

Sponsor's protocol code number

Y-52-52120-148

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	IPSEN PHARMA SAS
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Ipsen Innovation
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Ipsen Innovation
B.5.2	Functional name of contact point	Co-ordinating and Monitoring office
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	5 Avenue du Canada
B.5.3.2	Town/ city	Les Ulis-Cedex
B.5.3.3	Post code	91940
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	+33 (0) 160 92 94 38
B.5.5	Fax number	+33 (0) 160 92 94 61
B.5.6	E-mail	ct-application@ipsen.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Dysport for Injection
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Ipsen Biopharm Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	United States
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Powder for solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intramuscular use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	BOTULINUM TOXIN TYPE A
D.3.9.1	CAS number	93384-43-1
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	U unit(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	500
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	tossina

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Arm Spasticity

Spasticità arti superiori

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Arm Spasticity

Spasticità arti superiori

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	SOC
E.1.2	Classification code	10029205
E.1.2	Term	Nervous system disorders
E.1.2	System Organ Class	10029205 - Nervous system disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

The primary study objective is to assess the long term safety of Dysport in hemiparetic subjects with upper limb spasticity due to stroke or traumatic brain injury over repeated treatment cycles

Valutare la sicurezza a lungo termine di cicli di trattamento ripetuti con Dysport nei soggetti emiparetici con spasticità degli arti superiori causata da ictus o lesione cerebrale traumatica.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

The secondary study objective is to assess the long term efficacy of repeated treatment with Dysport

Valutare l’efficacia a lungo termine di un trattamento ripetuto con Dysport

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Subjects who have completed the double blind study (Study 145) up to the Week 12, Week 16, Week 20 or Week 24 follow up visit

- aver completato lo studio in doppio cieco (Studio 145) fino alla visita di follow-up alla settimana 12 o 16 o 20 o 24

E.4

Principal exclusion criteria

• Major limitation in the passive ROM at the affected wrist, fingers and elbow, as defined by: o Maximum passive elbow extension <150º (0º corresponding to the minimal stretch of the elbow flexors, which corresponds to a fully flexed elbow position). o Maximum passive wrist extension <70º (0º corresponding to the minimal stretch of the wrist flexors, which corresponds to a fully flexed wrist position). o Maximum passive finger extension <70º (0º corresponding to the minimal stretch of the extrinsic finger flexors, which corresponds to a formed fist with the second phalanx parallel to the metacarpal). • Previous surgery on the affected muscles and ligaments, tendons, nerve trunks or bones of the treated upper limb. • Previous treatment with phenol and/or alcohol in the treated upper limb anytime before the study. • Any medical condition (including severe dysphagia or airway disease) that may increase, in the opinion of the Investigator, the likelihood of AEs related to botulinum toxin (BTX) treatment. • Major neurological impairment other than spastic paresis (including major proprioceptive ataxia or apraxia on the paretic side) that could negatively impact on the functional performance of the subject. • Known disease of the neuromuscular junction (such as Lambert Eaton myasthenic syndrome or myasthenia gravis). • Inability to understand protocol procedures and requirements which, in the opinion of the Investigator, could negatively impact on protocol compliance. • Known sensitivity to BTX or any excipients of Dysport. • Infection at the injection site(s). • Unwillingness or inability to comply with the protocol. • Current or planned treatment with any drug that interferes either directly or indirectly with neuromuscular function (e.g. aminoglycosides) within the last 4 weeks prior to study treatment. • Pregnant women, or premenopausal women not willing to use contraceptive measures throughout the duration of the study. • Treatment with a new investigational drug in the 4 weeks prior to enrolment into the study or scheduled to receive such a drug during the study period. • Any underlying disease (not associated with the stroke or brain trauma) likely to affect upper limb function and/or muscle tone and/or spasticity. • Any medical condition (or laboratory finding), which in the opinion of the Investigator may compromise compliance with the objectives and/or procedures of this protocol or preclude the administration of BTX.

• Importante limitazione dell’escursione di movimento passivo del polso, delle dita e del gomito interessati, secondo quanto definito di seguito:
o massima estensione passiva del gomito <150º (0º corrisponde all’allungamento minimo dei flessori del gomito, che corrisponde alla posizione del gomito completamente flesso);
o massima estensione passiva del polso <70º (0º corrisponde all’allungamento minimo dei flessori del polso, che corrisponde alla posizione del polso completamente flesso);
o massima estensione passiva delle dita <70º (0º corrisponde all’allungamento minimo dei flessori estrinseci delle dita, che corrisponde al pugno formato con la seconda falange parallela al metacarpo).
• precedente intervento chirurgico sui muscoli e i legamenti, i tendini, i tronchi nervosi o le ossa interessati dell’arto superiore trattato;
• precedente trattamento con fenolo e/o alcool nell’arto superiore trattato in qualsiasi momento prima dello studio;
• qualsiasi condizione medica (inclusa una forma grave di disfagia o insufficienza respiratoria grave) che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe aumentare la probabilità di eventi avversi associati al trattamento con tossina botulinica (BTX);
• danno neurologico importante diverso dalla paresi spastica (inclusa una forma importante di atassia o aprassia propriocettiva sul lato paretico) in grado di influire negativamente sulla funzionalità del soggetto;
• malattia nota della giunzione neuromuscolare (ad es., sindrome miastenica di Lambert-Eaton o miastenia grave);
• incapacità di capire le procedure e i requisiti del protocollo che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe influire negativamente sull’rispetto dello stesso;
• sensibilità nota alla BTX o a qualche eccipiente di Dysport;
• infezione presso i punti di iniezione;
• riluttanza o incapacità di aderire al protocollo;
• trattamento in corso o programmato con un farmaco in grado di interferire direttamente o indirettamente con la funzione neuromuscolare (ad es., aminoglicosidi) nelle ultime 4 settimane precedenti il trattamento dello studio;
• donne in gravidanza o donne in età fertile non disposte a usare metodi contraccettivi per l’intera durata dello studio;
• trattamento con un nuovo farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento nello studio o in programma durante il periodo dello studio;
• patologia sottostante (non associata a ictus o a lesione cerebrale) in grado di influire sulla funzionalità dell’arto e/o sul tono muscolare e/o sulla spasticità;
• qualsiasi condizione medica (o risultato di test clinici di laboratorio) che, a giudizio dello sperimentatore, può compromettere il raggiungimento degli obiettivi e/o l'esecuzione delle procedure di questo protocollo o precludere la somministrazione della BTX.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Safety Endpoints: •Adverse events (AEs) •Vital signs (systolic and diastolic BP and HR) •Clinical laboratory parameters (haematology and clinical chemistry) •Presence of BTX A Abs •A 12 lead ECG

Valutazioni di sicurezza
- eventi avversi
- segni vitali (frequenza cardiaca e pressione arteriosa)
- test clinici di laboratorio (ematologia e chimica clinica)
- presenza di anticorpi anti BTX-A (BTX-A-Abs)
- ECG a 12 lead

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

• Adverse events (AEs) at each study visit. • Vital signs (systolic and diastolic BP and HR) at Day 1 of Treatment Cycle 1 and at each study visit. • Clinical laboratory parameters (haematology and clinical chemistry) at Day 1 of Treatment Cycle 1, Week 4 of each treatment cycle and at the end of study or early withdrawal. • Presence of BTX A Abs at Day 1 of Treatment Cycle 1, Week 4 of each treatment cycle and at the end of study or early withdrawal. • A 12 lead ECG at Day 1 of Treatment Cycle 1, Week 4 of each treatment cycle and at the end of study or early withdrawal.

- eventi avversi: a tutte le visite;
- segni vitali (frequenza cardiaca e pressione arteriosa): giorno 1 di ogni ciclo di trattamento e ad ogni visita;
- test clinici di laboratorio (ematologia e chimica clinica:giorno 1 e settimana 4 di ciascun ciclo di trattamento e prematura interruzione;
- presenza di anticorpi anti BTX-A (BTX-A-Abs): giorno 1 e settimana 4 di ciascun ciclo di trattamento e interruzione anticipata/fine dello studio;
- ECG a 12 lead: giorno 1 e settimana 4 del ciclo 1 di trattamento e interruzione anticipata/fine dello studio

E.5.2

Secondary end point(s)

• Mean change from baseline in the MAS in the primary targeted muscle group. • Mean change from baseline in the MAS in the following muscle groups: shoulder extensors, elbow flexors and pronators, wrist flexors and extrinsic finger flexors in subjects injected in these muscle groups and having a baseline MAS score ≥2. • Proportion of subjects with at least one grade decrease from baseline on the MAS in the primary targeted muscle group. • Mean PGA score. • Mean change from baseline in the Principal Target of Treatment (PTT) of the DAS. • Mean change from baseline in the MFS overall score (i.e. mean score over the 10 tasks). • Proportion of subjects with a decrease from baseline of at least one grade in the PTT and in each domain of disability of the DAS for subjects having a baseline score ≥2 in the considered domain. • Mean change from baseline in the TS in the primary targeted muscle group (spasticity grade, angle of catch and spasticity angle). • Mean change from baseline in the TS in the shoulder extensors, elbow flexors and pronators, wrist flexors and extrinsic finger flexors in subjects injected in these muscle groups and with a baseline spasticity angle >10º (spasticity grade, angle of catch and spasticity angle). • Mean change from baseline in the active ROM against the primary targeted muscle group. • Mean change from baseline in the ease of applying splints. • Mean change from baseline in QoL measured on the Short Form (36) Health Survey and European QoL 5 Dimensions scales.
In all of the following endpoints, the baseline is defined as the baseline in the double blind study.

• Variazione media rispetto al basale nel punteggio MAS nel principale gruppo muscolare trattato.
• Variazione media rispetto al basale nel punteggio MAS nei seguenti gruppi muscolari: estensori della spalla, flessori e pronatori del gomito, flessori del polso e flessori estrinseci delle dita nei soggetti che hanno ricevuto l’iniezione in questi muscoli e con un punteggio MAS al basale ≥2.
• Proporzione di soggetti con una diminuzione di almeno un grado rispetto al basale sulla scala MAS nel principale gruppo muscolare trattato.
• Punteggio PGA medio.
• Variazione media rispetto al basale del Principal Target of Treatment (PTT) della scala DAS.
• Variazione media rispetto al basale del punteggio MFS complessivo (ovvero punteggio medio su 10 attività).
• Proporzione di soggetti con una diminuzione rispetto al basale di almeno un grado nel PTT e in ciascun dominio di invalidità della DAS per soggetti con un punteggio al basale ≥2 nel dominio considerato.
• Variazione media rispetto al basale nel TS nel principale gruppo muscolare trattato (grado di spasticità, angolo di presa e angolo di spasticità).
• Variazione media rispetto al basale nel TS negli estensori della spalla, nei flessori e nei pronatori del gomito, nei flessori del polso e nei flessori estrinseci delle dita nei soggetti che hanno ricevuto l’iniezione in questi gruppi muscolari e con un angolo di spasticità al basale >10º (grado di spasticità, angolo di presa e angolo di spasticità).
• Variazione media rispetto al basale nell’escursione di movimento attivo in rapporto al principale gruppo muscolare trattato.
• Variazione media rispetto al basale nella facilità di applicazione degli splint.
• Variazione media rispetto al basale nella QoL misurata mediante i questionari Short Form (36) Health Survey e European QoL-5 Dimensions (EQ-5D).

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

The study visits considered for the analysis of the efficacy endpoints (with the exception of QoL) will be Week 4, Week 12 and potentially Week 16, Week 20 and Week 24 of each treatment cycle. The study visit considered for the analyses of the QoL will be the end of the study or early withdrawal.

Le visite dello studio considerate per l’analisi degli endpoint di efficacia (ad eccezione di QoL) saranno quelle della Settimana 4, Settimana 12 ed eventualmente quelle della Settimana 16, Settimana 20 e Settimana 24 di ogni ciclo di trattamento. La visita dello studio considerata per le analisi della QoL sarà quella di fine studio o di interruzione anticipata.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised