Clinical Trial Results:
Randomised phase III trial for previously untreated multiple myeloma to evaluate two regimens of bortezomib based induction therapy and lenalidomide consolidation followed by lenalidomide maintenance treatment
Summary
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EudraCT number |
2010-019173-16 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
11 Mar 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Apr 2022
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First version publication date |
27 Apr 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MM5
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN05622749 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Hospital Heidelberg
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Sponsor organisation address |
Im Neuenheimer Feld 672, Heidelberg, Germany, 69120
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Public contact |
GMMG Studiensekretariat
Im Neuenheimer Feld 130.3
69120 Heidelberg, Germany, GMMG Study Office, 0049 6221568198, studiensekretariat.gmmg@med.uni-heidelberg.de
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Scientific contact |
GMMG Studiensekretariat
Im Neuenheimer Feld 130.3
69120 Heidelberg, Germany, GMMG Study Office, 0049 6221568198, studiensekretariat.gmmg@med.uni-heidelberg.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
16 Feb 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 Mar 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Mar 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
1.) Demonstration of non-inferiority of VCD induction therapy compared to PAd induction therapy with respect to response rate (very good partial remission or better; response criteria of the International Myeloma Working Group, IMWG).
2.) Determination of the best of four treatment strategies with respect to progression-free survival (PFS). The four treatment strategies are defined by PAd vs. VCD induction treatment, standard intensification therapy, lenalidomide consolidation and maintenance treatment with lenalidomide for 2 years vs. lenalidomide until CR.
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Protection of trial subjects |
regular safety assessments:
- reporting and assessment of serious adverse events (SAE), all CTC grades, during all treatment phases.
- reporting and assessment of adverse events (AE) CTC grade > 3 during induction, consolidation and maintenance. Additionally,
the specific AEs polyneuropathy, thromboembolic events, cardiac events and infections already have
to be reported if CTCAE grade 2.
AEs are assessed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0
(CTCAE v4.0).
List of safety parameter according to protocol to assess “adverse events”:
• laboratory findings (hematology, creatinine, blood chemistry incl. ASAT, ALAT, γ-GT, urea, bilirubin,
etc., hCG for women of childbearing potential)
• physical examination
• medical history
• ECG and cardiac echo
Implementation of "pregnancy prevention programme"
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Background therapy |
All patients received during the induction therapy: - dexamethasone plus doxorubicin (arm A1/B1) or cyclophosphamide (arm A2/B2) as standard therapy Alle patients received during intensification: - cyclophosphamide base mobilization therapy (e.g. CAD) and high dose melphalan plus autologous stem cell transplantation | ||
Evidence for comparator |
standard therapy for newly diagnosed multiple myeloma | ||
Actual start date of recruitment |
26 Jul 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
9 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 604
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Worldwide total number of subjects |
604
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EEA total number of subjects |
604
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
447
|
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From 65 to 84 years |
157
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Enrolment periods: 1.) Inclusion of patients no. 0001– 0504 (for primary analyses): FPI (first patient in): 26.07.2010 LPI (last patient in): 11.10.2012 Aimed patient number was reached prematurely. 2.) Inclusion of patients no. 0505 – 0604 (to perform additional descriptive and exploratory analyses): FPI: 12.07.2013 LPI: 14.11.2013 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The investigations required for checking the eligibility criteria and for enrollment usually are consistent with the routine medical care for myeloma patients at diagnosis and prior to treatment. Routine data obtained up to 3 weeks prior to enrollment could be used for screening. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
not applicable
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Baseline of Arm A1 (PAd induction, lenalidomide maintenance for 2 years) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib was given during induction therapy (3 cycles of PAd).
Dosage: 1,3 mg/m2 body surface area in induction cycle 1 – 3 on day 1, 4, 8 and 11,
respectively. Dose adjustments due to toxicities were performed as described in the study protocol.
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous (patients 001 – 314) to
subcutaneous (patients 315 – 604) after implementation of protocol version 2.0 due to an expected
improvement of safety profile.
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Continuous treatment with Lenalidomide. Dosage: 10 mg/d within the first 3 months of maintenance
treatment. Subsequently the lenalidomide dose was increased to 15mg/d if the treatment was well
tolerated. Lenalidomide maintenance was continued for 2 years or until disease progression.
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Arm title
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Arm B1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Baseline of arm B1 (PAd induction, lenalidomide maintenance if no CR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Bortezomib was given during induction therapy (3 cycles of PAd).
Dosage: 1,3 mg/m2 body surface area in induction cycle 1 – 3 on day 1, 4, 8 and 11,
respectively. Dose adjustments due to toxicities were performed as described in the study protocol.
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous (patients 001 – 314) to
subcutaneous (patients 315 – 604) after implementation of protocol version 2.0 due to an expected
improvement of safety profile.
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In case patients did not achieve a complete response (CR) according to the IMWG criteria 2 after
consolidation, maintenance treatment with lenalidomide was given. Maintenance treatment was stopped
after achievement of a CR (Lenalidomide is given until confirmation of CR). Dosage: 10 mg/d
(continuously) within the first 3 months of maintenance treatment. Subsequently the Lenalidomide dose
was increased to 15mg/d if the treatment was well tolerated. In case no CR was achieved, Lenalidomide
was given for 2 years or until disease progression.
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Arm title
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Arm A2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Baseline of arm A2 (VCD induction, lenalidomide maintenance for 2 years) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib was given during induction therapy (3 cycles of VCD).
Dosage: 1,3 mg/m2 body surface area in induction cycle 1 – 3 on day 1, 4, 8 and 11,
respectively. Dose adjustments due to toxicities were performed as described in the study protocol.
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous (patients 001 – 314) to
subcutaneous (patients 315 – 604) after implementation of protocol version 2.0 due to an expected
improvement of safety profile.
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Continuous treatment with Lenalidomide. Dosage: 10 mg/d within the first 3 months of maintenance
treatment. Subsequently the lenalidomide dose was increased to 15mg/d if the treatment was well
tolerated. Lenalidomide maintenance was continued for 2 years or until disease progression.
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Arm title
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Arm B2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Baseline of arm B2 (VCD induction, lenalidomide maintenance if no CR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib was given during induction therapy (3 cycles of VCD).
Dosage: 1,3 mg/m2 body surface area in induction cycle 1 – 3 on day 1, 4, 8 and 11,
respectively. Dose adjustments due to toxicities were performed as described in the study protocol.
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous (patients 001 – 314) to
subcutaneous (patients 315 – 604) after implementation of protocol version 2.0 due to an expected
improvement of safety profile.
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Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In case patients did not achieve a complete response (CR) according to the IMWG criteria 2 after
consolidation, maintenance treatment with lenalidomide was given. Maintenance treatment was stopped
after achievement of a CR (Lenalidomide is given until confirmation of CR). Dosage: 10 mg/d
(continuously) within the first 3 months of maintenance treatment. Subsequently the Lenalidomide dose
was increased to 15mg/d if the treatment was well tolerated. In case no CR was achieved, Lenalidomide
was given for 2 years or until disease progression.
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Period 2
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Period 2 title |
Induction treatment
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
not applicable
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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PAd (arms A1+B1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients randomized to study arms A1 and B1 received PAd for induction treatment, primary cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib was given during induction therapy (3 cycles of PAd).
Dosage: 1,3 mg/m2 body surface area in induction cycle 1 – 3 on day 1, 4, 8 and 11,
respectively. Dose adjustments due to toxicities were performed as described in the study protocol.
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous (patients 001 – 314) to
subcutaneous (patients 315 – 604) after implementation of protocol version 2.0 due to an expected
improvement of safety profile.
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Arm title
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VCD (arms A2+B2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients randomized to study arms A2 and B2 received VCD for induction treatment, primary cohort. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Bortezomib was given during induction therapy (3 cycles of VCD).
Dosage: 1,3 mg/m2 body surface area in induction cycle 1 – 3 on day 1, 4, 8 and 11,
respectively. Dose adjustments due to toxicities were performed as described in the study protocol.
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous (patients 001 – 314) to
subcutaneous (patients 315 – 604) after implementation of protocol version 2.0 due to an expected
improvement of safety profile.
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Period 3
|
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Period 3 title |
Intensification (ASCT) + Consolidation
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Standard Intensification + consolidation post PAd (A1+B1) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Standard mobilization + ASCT + Lenalidomide consolidation after PAd induction. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Standard stem cell mobilisation, standard high dose melphalan (200mg/m²) and autologous stem cell transplantation.
Consolidation with Lenalidomide. Dosage: 25 mg/d; day 1-21, start of cycle 2 at day 29.
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Arm title
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Standard Intensification + consolidation post VCD (Arm A2+B2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Standard mobilization + ASCT + Lenalidomide consolidation after VCD induction | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Standard stem cell mobilisation, standard high dose melphalan (200mg/m²) and autologous stem cell transplantation.
Consolidation with Lenalidomide. Dosage: 25 mg/d; day 1-21, start of cycle 2 at day 29.
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Period 4
|
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Period 4 title |
Maintenance
|
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Maintenance Arm A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Lenalidomide maintenance for 2 years after PAd induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Continuous treatment with Lenalidomide. Dosage: 10 mg/d within the first 3 months of maintenance
treatment. Subsequently the lenalidomide dose was increased to 15mg/d if the treatment was well
tolerated. Lenalidomide maintenance was continued for 2 years or until disease progression.
|
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Arm title
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Maintenance Arm B1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Lenalidomide maintenance if no CR; after PAd induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In case patients did not achieve a complete response (CR) according to the IMWG criteria 2 after
consolidation, maintenance treatment with lenalidomide was given. Maintenance treatment was stopped
after achievement of a CR (Lenalidomide is given until confirmation of CR). Dosage: 10 mg/d
(continuously) within the first 3 months of maintenance treatment. Subsequently the Lenalidomide dose
was increased to 15mg/d if the treatment was well tolerated. In case no CR was achieved, Lenalidomide
was given for 2 years or until disease progression.
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Arm title
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Maintenance Arm A2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Lenalidomide maintenance for 2 years after VCD induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Continuous treatment with Lenalidomide. Dosage: 10 mg/d within the first 3 months of maintenance
treatment. Subsequently the lenalidomide dose was increased to 15mg/d if the treatment was well
tolerated. Lenalidomide maintenance was continued for 2 years or until disease progression.
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Arm title
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Maintenance Arm B2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Lenalidomide maintenance if no CR after VCD induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Lenalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
In case patients did not achieve a complete response (CR) according to the IMWG criteria 2 after
consolidation, maintenance treatment with lenalidomide was given. Maintenance treatment was stopped
after achievement of a CR (Lenalidomide is given until confirmation of CR). Dosage: 10 mg/d
(continuously) within the first 3 months of maintenance treatment. Subsequently the Lenalidomide dose
was increased to 15mg/d if the treatment was well tolerated. In case no CR was achieved, Lenalidomide
was given for 2 years or until disease progression.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A1
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Reporting group description |
Baseline of Arm A1 (PAd induction, lenalidomide maintenance for 2 years) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B1
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Reporting group description |
Baseline of arm B1 (PAd induction, lenalidomide maintenance if no CR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm A2
|
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Reporting group description |
Baseline of arm A2 (VCD induction, lenalidomide maintenance for 2 years) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B2
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Reporting group description |
Baseline of arm B2 (VCD induction, lenalidomide maintenance if no CR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
ITT - expanded cohort
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The intent-to-treat (ITT) population is defined as all patients randomized with written informed consent, excluding patients with violation of major eligibility criteria. Patients in the ITT population are analysed according to treatment randomized.
The expanded cohort consists of n=604 enrolled patients (increased patient number for additional exploratory analyses)
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Subject analysis set title |
Safety - expanded cohort
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety population consists of all patients randomized which received at least one dose of trial medication, out of the expanded cohort of n=604 enrolled patients.
Patients are analysed as treated.
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Subject analysis set title |
ITT - primary cohort
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The intent-to-treat (ITT) population is defined as all patients randomized with written informed consent, excluding patients with violation of major eligibility criteria. Patients in the ITT population are analysed according to treatment randomized.
The primary cohort consists of n=504 enrolled patients (inital cohort, for primary analyses)
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Subject analysis set title |
Safety - primary cohort
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety population (primary cohort) consists of all patients randomized which received at least one dose of trial medication - out of the primarily enrolled n=504 patients (initial cohort, for primary analyses).
Patients are analysed as treated.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A1
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Reporting group description |
Baseline of Arm A1 (PAd induction, lenalidomide maintenance for 2 years) | ||
Reporting group title |
Arm B1
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Reporting group description |
Baseline of arm B1 (PAd induction, lenalidomide maintenance if no CR) | ||
Reporting group title |
Arm A2
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Reporting group description |
Baseline of arm A2 (VCD induction, lenalidomide maintenance for 2 years) | ||
Reporting group title |
Arm B2
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Reporting group description |
Baseline of arm B2 (VCD induction, lenalidomide maintenance if no CR) | ||
Reporting group title |
PAd (arms A1+B1)
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Reporting group description |
All patients randomized to study arms A1 and B1 received PAd for induction treatment, primary cohort. | ||
Reporting group title |
VCD (arms A2+B2)
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Reporting group description |
All patients randomized to study arms A2 and B2 received VCD for induction treatment, primary cohort. | ||
Reporting group title |
Standard Intensification + consolidation post PAd (A1+B1)
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Reporting group description |
Standard mobilization + ASCT + Lenalidomide consolidation after PAd induction. | ||
Reporting group title |
Standard Intensification + consolidation post VCD (Arm A2+B2
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Reporting group description |
Standard mobilization + ASCT + Lenalidomide consolidation after VCD induction | ||
Reporting group title |
Maintenance Arm A1
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Reporting group description |
Lenalidomide maintenance for 2 years after PAd induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||
Reporting group title |
Maintenance Arm B1
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Reporting group description |
Lenalidomide maintenance if no CR; after PAd induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||
Reporting group title |
Maintenance Arm A2
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Reporting group description |
Lenalidomide maintenance for 2 years after VCD induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||
Reporting group title |
Maintenance Arm B2
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Reporting group description |
Lenalidomide maintenance if no CR after VCD induction, standard intensification (ASCT) and lenalidomide consolidation | ||
Subject analysis set title |
ITT - expanded cohort
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The intent-to-treat (ITT) population is defined as all patients randomized with written informed consent, excluding patients with violation of major eligibility criteria. Patients in the ITT population are analysed according to treatment randomized.
The expanded cohort consists of n=604 enrolled patients (increased patient number for additional exploratory analyses)
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Subject analysis set title |
Safety - expanded cohort
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population consists of all patients randomized which received at least one dose of trial medication, out of the expanded cohort of n=604 enrolled patients.
Patients are analysed as treated.
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Subject analysis set title |
ITT - primary cohort
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The intent-to-treat (ITT) population is defined as all patients randomized with written informed consent, excluding patients with violation of major eligibility criteria. Patients in the ITT population are analysed according to treatment randomized.
The primary cohort consists of n=504 enrolled patients (inital cohort, for primary analyses)
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Subject analysis set title |
Safety - primary cohort
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population (primary cohort) consists of all patients randomized which received at least one dose of trial medication - out of the primarily enrolled n=504 patients (initial cohort, for primary analyses).
Patients are analysed as treated.
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End point title |
Progression free survival (primary cohort) | ||||||||||||||||||||
End point description |
time from randomisation to progression or death from any
cause whichever occurs first
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
response assessment visits (after induction, after mobilization, after ASCT, after consolidation, every 3 months during maintenance)
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Statistical analysis title |
PFS in all four treatment arms | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The second primary endpoint of the trial is progression-free survival in all four treatment arms. The second primary analysis will be based on the ITT population as this is a superiority objective. Treatment arms are compared in a closed testing procedure as introduced by Marcus, Peritz and Gabriel (Biometrika, 1976).
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Comparison groups |
Arm A1 v Arm B1 v Arm A2 v Arm B2
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Number of subjects included in analysis |
502
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.6 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [1] - closed testing procedure |
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End point title |
VGPR+ rate after induction therapy (primary cohort) | |||||||||||||||
End point description |
The first primary endpoint aimed at demonstrating non-inferiority of bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD) compared to bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAd) induction therapy with respect to very good partial response rates or better (≥VGPR).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Response assessment after end of 3 cycles induction treatment
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Statistical analysis title |
Response (VGPR+) to treatment | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
The proportions of responders after induction treatment are compared between induction regimens at the non-inferiority margin of 10% difference. Patients without response assessment after induction therapy are defined as non-responders for the ITT analysis. The two-sided confidence interval using Newcombe's Hybrid score interval is calculated. This is the primary analysis as described in the protocol.
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Comparison groups |
PAd (arms A1+B1) v VCD (arms A2+B2)
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Number of subjects included in analysis |
502
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [2] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0013 | |||||||||||||||
Method |
Newcombe's Hybrid score interval | |||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [2] - If the lower limit of the confidence interval is above the non-inferiority margin, non-inferiority is established. In order to demonstrate non-inferiority of VCD, for both ITT and PP population NI needs to be confirmed. In addition, the one-sided null hypothesis of non-inferiority is tested with the method of Farrington and Manning matching sample size calculation methodology. The two-sided significance level for this final analysis is set to 2.4%, the one-sided level accordingly to 1.2%. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AE reporting: from start of study treatment, during induction and subsequent 30days.
During intensification: only SAE reporting.
Re-start of reporting: during consolidation/maintenance, up to 30d after last study visit or start of subsequent therapy.
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Adverse event reporting additional description |
All AEs CTCAE grade 3, 4 and 5 had to be reported during induction, consolidation and maintenance.
For specific AEs (polyneuropathy, thromboembolic events, infections, cardiac disorders) also CTC grade 2 events had to be reported.
All SAEs have to be reporting independent from CTCAE grade.
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Assessment type |
Non-systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety population - expanded cohort
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Reporting group description |
The safety population consists of all patients randomized which received at least one dose of trial medication. Patients are analysed as treated. This is the safety population for the expanded cohort (after n=604 patients randomized) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Safety population - primary cohort
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Reporting group description |
The safety population consists of all patients randomized which received at least one dose of trial medication. Patients are analysed as treated. This is the safety population for the primary cohort (after n=504 patients randomized) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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30 Nov 2011 |
The route of administration for bortezomib was changed from intravenous to subcutaneous for all patients
newly randomized due to an expected improvement of safety profile. |
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06 Jun 2013 |
(a) Enrollment of additional 100 patients for additional descriptive and explorative analyses (i.e. to test the
expected improvement in the safety profile of subcutaneous administration compared to intravenous
administration of bortezomib in a comparable number of patients).
(b) Change of bortezomib from study drug to commercial drug.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
not applicable | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32034285 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25787915 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27540135 |