E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of the Bladder Tumor (TURT). |
Niet-spierinvasief blaascarcinoom na transurethrale resectie van de blaastumor (TURT). |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of the Bladder Tumor (TURT). |
Niet-spierinvasief blaascarcinoom na operatieve verwijdering van de blaastumor via de plasbuis. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10005003 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to identify if reduced number of BCG instillations are not inferior to standard number and dose intravesical BCG treatment in patients with high grade NMIBC. The primary endpoint for inferiority analysis is time to first recurrence. |
Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of een verminderd aantal BCG blaasspoelingen niet inferieur is aan het standaard aantal en standaard dosis intravesicale BCG behandeling bij patiënten met een hooggradig NMIBC. Het primaire eindpunt voor de inferioriteit analyse is de duur tot het eerste recidief. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to identify if number and grade of recurrent tumors, rate of progression to a higher stage (T2 or higher) of the disease and safety, specifically the presence of treatment related toxicity > grade 2 differ between the two study arms. |
De secundaire doelen zijn om te bepalen of a) het aantal en de graad van de recidieven, b) de progressie van de ziekte naar een hoger stadium (T2 of hoger) en c) veiligheid, met name de aanwezigheid van behandelingsgerelateerde toxiciteit> graad 2, verschillen tussen de twee studie-armen. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
(1) Prospective evaluation of urinary cytokine levels in patients treated with reduced number of BCG intravesical instillations compared to standard BCG treatment. Urine samples will be collected prior to and between 4 and 8 hr after each instillation both during the induction and maintenance period. Levels of IL-2, IL-4, IL10 and IFN-gamma will be determined in urine with commercially available, enzyme-linked immunosorbent assays. (2) Validation of predictive genetic markers for BCG response. From blood samples of trial participants who gave their informed consent for this substudy DNA will be isolated. Single-SNP Centaurus assays (or a custom made chip) will be used to genotype genetic polymorphisms. SNP genotypes will be tested for association with recurrence- and progression-free survival after BCG treatment among the overall group of trial participants.
|
(1) Prospectieve evaluatie van urine cytokine niveaus in patiënten met verminderd aantal BCG blaasspoelingen in vergelijking met standaard BCG behandeling. Urinemonsters worden verzameld voor en tussen 4 en 8 uur na elke instillatie zowel tijdens de inductie als onderhoudsperiode. De niveaus van IL-2, IL-4, IL-10 en IFN-gamma in de urine worden vastgesteld met commercieel verkrijgbare enzyme-linked immunosorbent assays. (2) Validatie van voorspellende genetische markers in de BCG response. Uit bloedmonsters van deelnemers die hun geïnformeerde toestemming voor dit deelonderzoek hebben gegeven, zal DNA worden geïsoleerd. Single-SNP Centaurus assays (of een op maat gemaakte chip) zullen worden gebruikt om genetische polymorfismen te genotyperen. In de totale groep van de proefpersonen, zullen deze SNP genotypen worden onderzocht op hun betrokkenheid bij de recidief-en progressie-vrije overleving na BCG behandeling.
|
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Presence of high grade (Ta-T1) urothelial papillary carcinoma of the bladder with or without CIS 1.1. Tumors can be primary or recurrent 1.2. Tumors can be single or multiple 2a. In case of a Ta high grade tumor in the initial resection, a re-TUR can be performed at the discretion of the investigator. Initial resection or re-TUR must include the deep resection or cold cup biopsy (deep enough to obtain muscle tissue) of the (initial) tumor site(s) 2b. In case of a T1 high grade tumor in the initial resection, a re-TUR should be performed at weeks 4-8 after initial resection, which must include the deep resection or cold cup biopsy (deep enough to obtain muscle tissue) of the initial tumor site(s) 3. Re-re-TUR should be performed at weeks 4-8 after re-TUR in case of histological detection of T1 low/high grade tumor in the re-TUR, which must include the deep resection or cold cup biopsy (deep enough to obtain muscle tissue) of the initial tumor site(s) 4. Histopathologically confirmed absence of T1 low/high grade tumor(s) in the re-TUR specimen and/or re-re-TUR specimen 5. All visible papillary tumors must be completely resected 6. If the patient is male, he must use a condom during sexual intercourse during the first week after BCG treatment. If the patient is female, and of childbearing potential, she must practice adequate contraception for 30 days prior to administration of study treatment, have a negative pregnancy test and continue such precautions during all study treatment period and for 3 months after the last BCG treatment. 7. Signed and dated informed consent form 8. Patient is clinically fit enough to receive BCG bladder instillations.
|
1. Aanwezigheid van hooggradig (Ta-T1) papillair urotheelcarcinoom van de blaas met of zonder CIS. 1.1. Primaire tumoren of tumorrecidief. 1.2. Een of meerdere tumoren. 2a) Indien hooggradig Ta aanwezig is in de initiële resectie kan de onderzoeker besluiten om een re-TUR uit te voeren. Bij de initiële resectie of re-TUR dient een diepe resectie of "cold cup biopsy" (diep genoeg om spierweefsel te verkrijgen) uitgevoerd te worden op de plek(ken) van de (primaire) tumor(en). 2b. Indien een hooggradig T1 in de initiële resectie aanwezig is, dient er binnen 4-8 weken een re-TUR uitgevoerd te worden.waarbij een diepe resectie of "cold cup biopsy" (diep genoeg om spierweefsel te verkrijgen) gebruikt dient te worden op de plek(ken) van de primaire tumor(en). 3. Bij histologische detectie van laag-/hooggradig T1 in de re-TUR, dient een re-re-TUR uitgevoerd te worden waarbij een diepe resectie of "cold cup biopsy" (diep genoeg om spierweefsel te verkrijgen) gebruikt dient te worden op de plek(ken) van de primaire tumor. 4. Histopathologisch bewezen afwezigheid van laag-/hooggradig papillair T1 in de re-TUR en/of re-re-TUR specimen 5. Alle zichtbare papillaire tumoren moeten volledig verwijderd zijn door resectie. 6. Mannelijke deelnemers dienen gedurende een week na behandeling met BCG een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve zwangerschapstest te hebben en maatregelen te treffen om een zwangerschap te voorkomen vanaf 30 dagen voor de eerste behandeling tot 3 maanden na de laatste behandeling. 7. Gesigneerd en gedateerd informed consent-formulier. 8. Medische conditie patiënt is goed genoeg om BCG blaasspoelingen te ontvangen. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
. Any previous intravesical BCG therapy 2. Presence of primary CIS only 3. Presence of histopathologically proven muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder at first or re-TUR surgical specimens 4. Presence of any tumors in upper urinary tract or in the prostatic urethra at any time 5. Presence of any other histological type of resected tumor other than urothelial carcinoma on the first or second resection 6. Presence of another malignancy within 5 years except for basal cell carcinoma of the skin or localised prostate cancer in active surveillance 7. Presence of pregnancy or lactation 8. Presence of active tuberculosis, any form of immunodeficiency (eg HIV + serology, transplant recipients) and/or any other contraindication of BCG therapy 9. Patients who have received any systemic cytostatic agents or multi-installation intravesical chemotherapy in the last 3 months prior to randomisation. Early postoperative (within 6 hours of resection) single dose chemotherapy is allowed after the first resection. However, it should not be given after (re-)re-TUR if the patient is considered eligible for this study 10. Patients with uncontrollable UTI |
1. Eerdere blaasspoeling(en) met BCG. 2. Aanwezigheid van primaire CIS. 3. Aanwezigheid van histopathologisch bewezen spier-invasieve urotheelcarcinoom van de blaas in chirurgische specimens tijdens de eerste TUR of re-TUR. 4. Aanwezigheid van tumoren in bovenste urinewegen of urethra prostaat. 5. Aanwezigheid van andere histologische type tumoren dan urotheelcarcinoom tijdens de eerste of tweede resectie 6. Aanwezigheid van andere maligniteiten in de laatste 5 jaar anders dan basale celcarcinoom van de huid of gelokaliseerde prostaatkanker in actieve opvolging ("active surveillancë") 7. Aanwezigheid van zwangerschap of borstvoeding. 8. Aanwezigheid van actieve tuberculose, elke vorm van immunodeficiëntie (bijv. HIV + serologie, transplantatie ontvangers) en/of andere contraindicatie BCG therapie. 9. Patiënten die in de laatste drie maanden voor randomisatie systemische cytostatica of multi-intstallatie intravesicale chemotherapie hebben ontvangen.Vroeg-postoperatieve (binnen 6 uur na resectie) enkelvoudige dosis chemotherapie is toegestaan na de eerste resectie. Deze mag echter niet worden gegeven na de re-TUR bij een patiënt die mogelijk geschikt is voor deelname aan de studie. 10. Patiënten met oncontroleerbare UTI. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first recurrence. |
De duur tot eerste recidief. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint after randomisation at which the date of first recurrence of the disease occurs up to a maximum of 5 years from the first administration of BCG Vaccine for intravesical instillation. |
Tijdspunt na randomisatie wanneer het eerste recidief optreedt tot een maximum van vijf jaar vanaf de eerste BCG blaaspoeling. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number and grade of recurrent tumors. Rate of progression to a higher stage (T2 or higher). Incidence and severity of side effects, specifically the presence of treatment related toxicity > Grade 2.
|
Aantal en gradering recidief tumoren. Progressie van de ziekte naar een hoger stadium (T2 of hoger). Incidentie en ernst van bijwerkingen, met name de aanwezigheid van behandeling- gerelateerde toxiciteit> graad 2. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint after randomisation at which the date of first recurrence of the disease occurs up to a maximum of 5 years from the first administration of BCG Vaccine for intravesical instillation. This timepoint will also be used for evaluation of the the secondary end points. |
Tijdspunt na randomisatie wanneer het eerste recidief optreedt tot een maximum van 5 jaar na de eerste toediening van BCG vaccin voor intravesicale instillatie. Dit tijdspunt wordt ook gebruikt voor de evaluatie van de secundaire eindpunten. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Standaard aantal en dosering BCG-Instillaties |
Standard number and Dose of BCG instillations |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit of the last patient. |
Laatste visite van laatste patiënt. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |