E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of the Bladder Tumor (TURT). |
Cáncer de vejiga no músculo invasivo después de la resección transuretral del tumor de vejiga (TURT) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Non muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of the Bladder Tumor (TURT). |
Cáncer de vejiga no músculo invasivo después de la resección transuretral del tumor de vejiga (TURT). |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10005003 |
E.1.2 | Term | Bladder cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to identify if reduced number of BCG instillations are not inferior to standard number and dose intravesical BCG treatment in patients with high grade NMIBC. The primary endpoint for inferiority analysis is time to first recurrence. |
El objetivo principal de este estudio es identificar si el número reducido de instilaciones de BCG no es inferior al número estándar y el tratamiento con BCG intravesical a dosis en pacientes con NMIBC de alto grado. La variable principal para el análisis de inferioridad es el tiempo hasta la primera recurrencia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to identify if number and grade of recurrent tumors, rate of progression to a higher stage (T2 or higher) of the disease and safety, specifically the presence of treatment related toxicity > grade 2 differ between the two study arms. |
Los objetivos secundarios son identificar si el número y el grado de tumores recurrentes, la tasa de progresión a un estadio superior (T2 o superior) de la enfermedad y la seguridad, específicamente la presencia de toxicidad relacionada con el tratamiento> grado 2 difiere entre los dos brazos de estudio. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
(1) Prospective evaluation of urinary cytokine levels in patients treated with reduced number of BCG intravesical instillations compared to standard BCG treatment. Urine samples will be collected prior to and between 4 and 8 hr after each instillation both during the induction and maintenance period. Levels of IL-2, IL-4, IL10 and IFN-gamma will be determined in urine with commercially available, enzyme-linked immunosorbent assays. (2) Validation of predictive genetic markers for BCG response. From blood samples of trial participants who gave their informed consent for this substudy DNA will be isolated. Single-SNP Centaurus assays (or a custom made chip) will be used to genotype genetic polymorphisms. SNP genotypes will be tested for association with recurrence- and progression-free survival after BCG treatment among the overall group of trial participants. |
(1) Evaluación prospectiva de los niveles de citocina en orina en pacientes tratados con un número reducido de instilaciones intravesicales de BCG en comparación con el tratamiento estándar con BCG. Las muestras de orina se recogerán antes y entre 4 y 8 horas después de cada instilación, tanto durante el período de inducción como de mantenimiento. Los niveles de IL-2, IL-4, IL10 e IFN-gamma se determinarán en la orina con ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas disponibles en el mercado. (2) Validación de marcadores genéticos predictivos para la respuesta de BCG. A partir de las muestras de sangre de los participantes del ensayo que dieron su consentimiento informado para este subestudio, se aislará el ADN. Los ensayos Single-SNP Centaurus (o un chip hecho a medida) se usarán para genotipar polimorfismos genéticos. Los genotipos de SNP se probarán para la asociación con la supervivencia libre de recurrencia y progresión después del tratamiento con BCG entre el grupo general de participantes en el ensayo. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Presence of high grade (Ta-T1) urothelial papillary carcinoma of the bladder with or without CIS 1.1. Tumors can be primary or recurrent 1.2. Tumors can be single or multiple 2a. In case of a Ta high grade tumor in the initial resection, a re-TUR can be performed at the discretion of the investigator. Initial resection or re-TUR must include the deep resection or cold cup biopsy (deep enough to obtain muscle tissue) of the (initial) tumor site(s) 2b. In case of a T1 high grade tumor in the initial resection, a re-TUR should be performed at weeks 4-8 after initial resection, which must include the deep resection or cold cup biopsy (deep enough to obtain muscle tissue) of the initial tumor site(s) 3. Re-re-TUR should be performed at weeks 4-8 after re-TUR in case of histological detection of T1 low/high grade tumor in the re-TUR, which must include the deep resection or cold cup biopsy (deep enough to obtain muscle tissue) of the initial tumor site(s) 4. Histopathologically confirmed absence of T1 low/high grade tumor(s) in the re-TUR specimen and/or re-re-TUR specimen 5. All visible papillary tumors must be completely resected 6. If the patient is male, he must use a condom during sexual intercourse during the first week after BCG treatment. If the patient is female, and of childbearing potential, she must practice adequate contraception for 30 days prior to administration of study treatment, have a negative pregnancy test and continue such precautions during all study treatment period and for 3 months after the last BCG treatment. 7. Signed and dated informed consent form 8. Patient is clinically fit enough to receive BCG bladder instillations. |
1. Presencia de carcinoma urotelial papilar de vejiga de alto grado (Ta-T1) con o sin CIS 1.1. Los tumores pueden ser primarios o recidiva 1.2. Los tumores pueden ser sencillos o múltiples 2a. En el caso de un tumor de alto grado Ta en la resección inicial, se puede realizar una re-RTU a discreción del investigador. Resección inicial o re-TUR debe incluir la resección profunda o la biopsia de cono frío (lo suficientemente profunda como para obtener tejido múscular) del tumor (inicial) local (es). 2b. En el caso de un tumor de alto grado T1 en la resección inicial, una re-RTU se debería realizar en las semanas 4-8 después de la resección inicial, que debe incluir la profunda resección o biopsia de cono frío (lo suficientemente profunda para obtener tejido muscular) del tumor inicial (es) local (es). 3. Re-re-TUR se debe realizar en las semanas 4-8 después de la re-RTU en caso de detección histológica de tumor de grado bajo / alto T1 en la re-RTU, que debe incluir la resección profunda o la biopsia de cono frío (lo suficientemente profunda como para obtener tejido múscular del tumor inicial (es) local (es). 4. Ausencia confirmada histopatológicamente de T1 tumor (es) de bajo / alto grado en la muestra de re-RTU y/o en la muestra de re-re-RTU. 5. Todos los tumores papilares visibles deben estar extirpados completamente. 6. Si el paciente es hombre, debe usar un condón durante las relaciones sexuales durante la primera semana después del tratamiento con BCG. Si el paciente es mujer, y de potencialmente fértil, debe usar adecuados métodos anticonceptivos durante 30 días antes de la administración del tratamiento del estudio, tener una prueba de embarazo negativa y continuar dichas precauciones durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 3 meses después del último tratamiento con BCG 7. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado. 8. Los pacientes están clínicamente apto para recibir instilaciones de BCG en la vejiga. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
. Any previous intravesical BCG therapy 2. Presence of primary CIS only 3. Presence of histopathologically proven muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder at first or re-TUR surgical specimens 4. Presence of any tumors in upper urinary tract or in the prostatic urethra at any time 5. Presence of any other histological type of resected tumor other than urothelial carcinoma on the first or second resection 6. Presence of another malignancy within 5 years except for basal cell carcinoma of the skin or localised prostate cancer in active surveillance 7. Presence of pregnancy or lactation 8. Presence of active tuberculosis, any form of immunodeficiency (eg HIV + serology, transplant recipients) and/or any other contraindication of BCG therapy 9. Patients who have received any systemic cytostatic agents or multi-installation intravesical chemotherapy in the last 3 months prior to randomisation. Early postoperative (within 6 hours of resection) single dose chemotherapy is allowed after the first resection. However, it should not be given after (re-)re-TUR if the patient is considered eligible for this study 10. Patients with uncontrollable UTI |
1. Cualquier terapia previa intravesical de BCG 2. Presencia de CIS primario. 3. Presencia de carcinoma urotelial invasivo a la capa muscular probado histopatológicamente en la muestra de la primera o en la re-RTU. 4. Presencia de cualquier tumor en el tracto urinario superior o en la uretra prostática en cualquier momento. 5. Presencia de cualquier otro tipo histológico de tumor extirpado a parte del carcinoma urotelial en la primera o segunda resección. 6. Presencia de otra malignidad en los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto para el carcinoma de células basales de la piel o el cáncer de próstata localizado en vigilancia activa. 7. Presencia de embarazo o lactancia. 8. Presencia de tuberculosis activa, cualquier forma de inmunodeficiencia (e.j.VIH+ serología, transplantes) y/o cualquier otra contraindicación de la terapia de BCG. 9. Pacientes que han recibido agentes citostáticos sistémicos o multiinstilación quimioterapia intravesical en los 3 meses previos a la aleatorización. La quimioterapia de dosis única postoperatoria temprana (dentro de las 6 horas de la resección) es permitido después de la primera resección. Sin embargo, no se debe administrar después de (re) reTUR si el paciente se considera elegible para este estudio. 10. Pacientes con UTI no controlada. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first recurrence. |
Tiempo hasta la primera recurrencia |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint after randomisation at which the date of first recurrence of the disease occurs up to a maximum of 5 years from the first administration of BCG Vaccine for intravesical instillation. |
Tiempo después de la randomización en la cual ocurre la fecha de la primera recurrencia de la enfermedad hasta un máximo de 5 años desde la primera administración de la vacuna BCG para la instilación intravesical. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number and grade of recurrent tumors. Rate of progression to a higher stage (T2 or higher). Incidence and severity of side effects, specifically the presence of treatment related toxicity > Grade 2. |
Número y grado de tumores recurrentes. Tasa de progresión a una etapa más alta (T2 o superior). Incidencia y severidad de los efectos secundarios, específicamente la presencia de tratamiento relacionada con la toxicidad > Grado 2 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint after randomisation at which the date of first recurrence of the disease occurs up to a maximum of 5 years from the first administration of BCG Vaccine for intravesical instillation. This timepoint will also be used for evaluation of the the secondary end points. |
Tiempo después de la randomización en que ocurre la fecha de la primera recurrencia de la enfermedad hasta un máximo de 5 años desde la primera administración de la vacuna BCG para la instilación intravesical. Este tiempo también se usará para la evaluación de las variables secundarias. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Número estándar y dosis de instilaciones de BCG |
Standard number and Dose of BCG instillations |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last patient. |
La última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |