E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Untreated children or adolescents with PMLBL |
bambini o adolescenti affetti da linfoma primitivo del mediastino (PMLBL) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Untreated children or adolescents with PMLBL |
bambini o adolescenti affetti da linfoma primitivo del mediastino (PMLBL) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036710 |
E.1.2 | Term | Primary mediastinal large B-cell lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of DA-EPOCH-R in children and adolescent PMLB in terms of EFS. |
Determinare l’efficacia del regime terapeutico DA-EPOCH-R nei bambini e adolescenti affetti da PMLBL in termini di EFS. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To study the complete remission (CR) rate and the overall survival (OS). - To evaluate safety on all study arms: including toxic deaths, adverse events recorded using the NCI-CTC V4 (non haematological toxicity grade3, infections grade 3 to 5), cardiac toxicity (CTC grade 2-5 and evolution of left ventricular ejection fraction and left ventricular shortening fraction), number of days with platelets transfusion, number of days with red cells transfusion, rituximab infusion reactions and intensive care unit admission. - To study the rate of patients with Ig (IgM, IgA, IgG) level abnormally low and lymphocyte count abnormally low at 1 year and until 5-year follow-up, and to study the need for immunoglobuline infusions and levels of post (previous and re-)vaccination antibodies at 1 year. |
- studiare la percentuale di remissione completa (RC) e la sopravvivenza globale (OS);- valutare la sicurezza in tutti i bracci terapeutici: includendo le morti tossiche,eventi avversi registrati usando la Versione 4 del NCI-CTC (Common Toxicity criteria) (tossicità non ematologica di grado 3,infezioni di grado 3-5),tossicità cardiaca (CTC di grado 2-5 e evoluzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra e frazione di accorciamento ventricolare sinistra),numero di trasfusioni piastriniche,numero di trasfusioni di globuli rossi,reazioni alle infusioni di Rituximab e ingresso nell’unità di terapia intensiva;- studiare la percentuale di pazienti con anormale riduzione del livello di Ig (IgM,IgA,IgG) e anormale riduzione della conta di linfociti ad 1 e 5 anni di follow-up; valutare la necessità di infusione di Ig ed i livelli degli anticorpi prima e dopo un anno dall |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES:
parallel study with the following objectives: evaluate the potential prognostic value of Minimal Dissiminated Disease(MDD) and Residual(MRD) in correlation with outcome; obtain data on PET(CT)
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ALTRI SOTTOSTUDI:
studio parallelo avente i seguenti obiettivi:valutare il potenziale valore prognostico della Malattia Minima Disseminata(MMD) e Residua(MMR) in correlazione al risultato; analizzare dati della PET(CT)
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histolo-cytologically proven PMLBL. - PMLBL without CNS involvement. GENERAL CONDITIONS - 6 months to less than 18 years of age at the time of consent. - Males and females of reproductive potential must agree to use an effective contraceptive method during the treatment, and after the end of treatment: during twelve months for women, taking into account the characteristics of rituximab and during five months for men, taking into account the characteristics of methotrexate. INITIAL WORK-UP - Complete initial work-up within 8 days prior to treatment. OTHERS - Able to comply with scheduled follow-up and with management of toxicity. - Signed informed consent from patients and/or their parents or legal guardians. |
ISTOLOGIA E STADIAZIONE DELLA MALATTIA - PMLBL verificato isto-citologicamente; - PMLBL senza l’interessamento dell’SNC. CONDIZIONI GENERALI - Età compresa tra i 6 mesi e i 18 anni al momento del consenso. - Maschi e femmine in età fertile devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento, e dopo la fine del trattamento: per dodici mesi per le donne, prendendo in considerazione le caratteristiche del rituximab e per cinque mesi per gli uomini, prendendo in considerazione le caratteristiche del methotrexate. WORK-UP INIZIALE - Work-up iniziale completo entro 8 giorni prima della terapia. ALTRI CRITERI DI INCLUSIONE - Rispettare il follow-up programmato e la gestione della tossicità. - Consenso informato firmato dai pazienti e/o dai relativi genitori o dai tutori legali. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
HISTOLOGY AND STAGING DISEASE - Follicular lymphoma, MALT and nodular marginal zone are not included into this therapeutic study. - In phase II study (PMLBL) patients with CNS involvement are not eligible. GENERAL CONDITIONS - Patients with congenital immunodeficiency, chromosomal breakage syndrome, prior organ transplantation, previous malignancy of any type, or known positive HIV serology. - Evidence of pregnancy or lactation period. - There will be no exclusion criteria based on organ function. PRIOR THERAPY - Past or current anti-cancer treatment except corticosteroids during less than one week. EXCLUSION CRITERIA RELATED TO RITUXIMAB: - Tumor cell negative for CD20 (absence of result due to technical problems in the presence of other characteristics suggestive of BL/DLBCL, including genetic and phenotypic features, is not an exclusion criteria) - Prior exposure to rituximab. - Severe active viral infection, especially hepatitis B. Severe infection (such as sepsis, pneumonia, etc..) should be clinically controlled at the time of randomisation. Contact the national co-investigator for further advice if necessary. - Hepatitis B carrier status history of HBV or positive serology. |
ISTOLOGIA E STADIAZIONE DI MALATTIA - Linfoma follicolare, Linfoma marginale extranodale del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT) e Linfoma nodale della zona marginale non sono inclusi nello studio terapeutico. - Nello studio di fase II (PMLBL) i pazienti con coinvolgimento del SNC non sono eleggibili. CONDIZIONI GENERALI - Pazienti con immunodeficienza congenita, sindrome da rottura cromosomica, trapianto d’organo precedente, qualsiasi neoplasia precedente, sierologia HIV positivo nota. - Pazienti in stato di gravidanza o nel periodo di allattamento. - Non ci saranno criteri di esclusione basati sulla funzionalità d’organo. PRETRATTAMENTO - Trattamento chemioterapico passato o presente ad esclusione dei corticosteroidi per una durata inferiore ad una settimana. CRITERI DI ESCLUSIONE CORRELATI AL RITUXIMAB - Cellule tumorali negative per CD20 (assenza di risultati a causa di problemi tecnici nel definire la presenza di altre caratteristiche suggestive di BL/DLBCL, incluse caratteristiche genetiche e fenotipiche, non è un criterio di esclusione) - Precedente esposizione al rituximab. - Infezione virale acuta, specialmente l’epatite B. Le infezioni acute (come una sepsi, polmonite, ecc) dovrebbero essere controllate clinicamente nel momento della randomizzazione. Contattare il coordinatore nazionale per maggiori informazioni se necessario. - Stato di portatore di epatite B, storia di HBV o sierologia positiva. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Minimum time to death from any cause, presence of viable cells in residue after 6th DA-EPOCH course, relapse, progressive disease, or second malignancy measured from randomization. |
Tempo minimo di morte per qualsiasi causa, presenza di cellule vitali nei residui dopo il 6° ciclo DA-EPOCH , ricaduta, malattia progressiva, o tumore secondario rilevati a partire dalla randomizzazione. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Survival (S): Time to death from any cause, measured from the time of randomization - Complete Remission Rate at the assessment time - For group B patients: response in 3 categories: -CR at assessment time (after CYM1) -slow responder = CR at CYVE2 but not after CYM1 -no CR - Acute (at each course) and long term toxicity: toxic deaths, adverse events of NCI-CTC V4 (non haematological toxicity grade>3, infections grade 3 to 5), cardiac toxicity (CTC grade 2-5 and abnormal left ventricular ejection fraction (LV-EF) or abnormal left ventricular shortening fraction (LV-SF)), number of platelets transfusion and of red cells transfusion, intensive care unit admission, rituximab infusion reactions. According to the recommendations of several authors (Steinherz 1992, Kremer-Van Dalen 2006) the cardiotoxicity is defined as following: LV-EF < 55 % or LV-SF <28% or a fall > 20 % of baseline for one of these two criteria. - Immune reconstitution assessed by Ig (G, A and M) level and lymphocyte counts at 1 year and every year during follow-up until normal level, post vaccination antibody levels (tetanus, polio, diphtheria, haemophilus influenza and pneumococcus) and need for immunoglobulin infusion. |
- Sopravvivenza (S): è tempo di morte per qualsiasi causa, misurato dal momento della randomizzazione - tasso di remissione completa al momento di valutazione - Per i pazienti del gruppo B: la risposta in 3 categorie:-CR al momento della valutazione (dopo CYM1)-slow responder = CR CYVE2 ma non dopo CYM1-no CR - tossicità acuta (ad ogni ciclo) e a lungo termine: morti tossiche, gli eventi avversi di NCI-CTC V4 (non tossicità ematologica di grado> 3, infezioni di grado 3 a 5), tossicità cardiaca (CTC 2-5 grado e anormale frazione di eiezione ventricolare sinistra (LV-EF) o anormale riduzione di frazione del ventricolo sinistro (LV-SF)), il numero di trasfusioni di piastrine e globuli rossi, ricovero nell'unità di terapia intensiva, le reazioni di infusione di rituximab. Secondo le raccomandazioni di diversi autori (Steinherz 1992, Kremer-Van Dalen 2006) la cardiotossicità è definito come segue: LV-EF <55% o LV-SF <28% o una riduzione> 20% del valore basale per una di queste due criteri. - Ricostituzione immunitaria valutata Ig (G, A e M) il livello e la conta dei linfociti ad 1 anno e ogni anno durante il follow-up fino al livello normale, livelli di anticorpi post-vaccinali (tetano, polio, difterite, Haemophilus influenzae e pneumococco) e la necessità di infusione di immunoglobulina . |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
it depends on the endpoints |
dipendente dagli endpoints |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
parallel study - substudy |
studio parallelo - sottostudio |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 170 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
New Zealand |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |