| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061334 |
| E.1.2 | Term | Partial seizures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluar la eficacia del BRV en dosis de 100 y 200 mg/día en comparación con el PBO como tratamiento complementario en sujetos adultos con epilepsia focal que presentan crisis de inicio parcial no controladas completamente a pesar del tratamiento actual con 1 ó 2 FAE concomitantes |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del BRV |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.
Formulario de consentimiento informado escrito aprobado por un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) firmado y fechado por el sujeto, o por el o los padres o el representante legal. Los menores firmarán y fecharán el formulario de consentimiento o un formulario de asentimiento específico, en los casos en que se requiera.
2.
A criterio del investigador, el sujeto/representante es considerado fiable y capaz de cumplir el protocolo (p. ej., capaz de comprender y completar los diarios), el esquema de visitas o la ingesta de medicamentos.
3.
Sujetos (varones o mujeres) de 16 a 80 años, ambos inclusive. Los sujetos menores de 18 años solo podrán ser incluidos en los casos permitidos por la ley y aceptados éticamente.
4.
Sujetos con un peso corporal 40 kg.
5.
Las participantes no fértiles (premenárquicas, con más de 2 años de menopausia, ovariectomía bilateral o ligadura de trompas, histerectomía completa) son elegibles. Las participantes en edad fértil son elegibles si utilizan un método anticonceptivo aceptado médicamente. El tratamiento anticonceptivo oral o de depósito implantable con al menos 30 μg de etinilestradiol por ingesta [o 50 μg de etinilestradiol por ingesta si está asociado con cualquier inductor enzimático potente (p. ej. carbamazepina, fenobarbital, primidona, fenitoína, oxcarbazepina, hierba de San Juan, rifampicina)], relación monógama con una pareja sometida a vasectomía o un método anticonceptivo de doble barrera son métodos aceptables. El sujeto debe entender las consecuencias y los riesgos potenciales de la actividad sexual sin protección adecuada, debe recibir instrucción y comprender el uso apropiado de los métodos anticonceptivos, y debe comprometerse a informar al investigador sobre cualquier cambio potencial de estado. La abstinencia será considerada un método anticonceptivo aceptable si el investigador puede documentar que el sujeto acepta cumplirla.
6.
Epilepsia focal/síndrome epiléptico bien caracterizados de acuerdo con la clasificación de 1989 de la Liga Internacional contra la Epilepsia (Internacional League Against Epilepsy, ILAE).
7.
Presencia de un trazado EEG compatible con el diagnóstico clínico de epilepsia focal en los últimos 5 años.
8. R
M/tomografía computarizada (TC) cerebral realizadas en los últimos 2 años.
9. S
ujetos que tengan al menos 8 crisis Tipo I (CIP; crisis focales [de acuerdo con la clasificación de la ILAE de 1981]) durante el período inicial de 8 semanas con al menos 2 crisis Tipo I durante cada intervalo de 4 semanas del período inicial.
10.
Sujetos que tengan al menos 2 crisis de inicio parcial, sean generalizadas secundariamente o no, por mes durante los 3 meses anteriores a la V1.
11. S
ujetos que no están controlados mientras son tratados con 1 o 2 FAE concomitantes permitidos. La estimulación del nervio vago (ENV) está permitida y se contará como un FAE concomitante.
12
. FAE concomitantes permitidos y ENV estables y con una dosificación óptima para el sujeto desde al menos 1 mes (3 meses para fenobarbital, fenitoína y primidona) antes de la V1 y que se prevé que se mantendrán estables durante el período inicial y de tratamiento. Las benzodiazepinas tomadas más de una vez por semana (para cualquier indicación) se considerarán un FAE concomitante. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Suj. aleatorizado previamente en este estudio u otro estudio previo con BRV como grupo de dosificación
Crisis tipo IA (clasificación de la ILAE de 1981) no motora como único tipo de crisis
Suj. ha participado en otro estudio de un medicamento (o dispositivo médico) en investigación los últimos 30 días o está participando actualmente en otro estudio de un medicamento (o dispositivo médico) en investigación
Suj. tratado actualmente con LEV
Suj. ha recibido LEV en los 90 días previos a la V1
Suj. tiene alguna afección médica o psiquiátrica que en la opinión del investigador podría poner en peligro o comprometer la capacidad del sujeto de participar en el estudio
Suj. tiene una hipersensibilidad conocida a algún componente del producto en investigación o de los fármacos de comparación según se establece en este protocolo
Suj. no puede leer ni entender el formulario de consentimiento informado el formulario de asentimiento o las instrucciones de la ficha del diario de crisis
Según la valoración del investigador el sujeto tiene deterioro de la capacidad cognitiva o retraso mental evidentes
Sujs. cuyas crisis no pueden contarse regularmente de manera fiable debido a su frecuencia rápida y repetitiva (en racimo o ráfagas)
Sujeto tiene antecedentes o presencia de estado epiléptico durante el año precedente a la V1 o durante el inicio
Suj. tiene antecedentes o presencia de crisis psicogénicas no epilépticas conocidas
Suj. recibe felbamato con menos de 18 meses de exposición antes de la V1
Suj. que actualmente recibe vigabatrina. Sujeto con antecedentes de uso de vigabatrina pero sin informe disponible de un examen de campo visual que incluya perimetría estática (Humphrey u Octopus) o cinética (Goldman) estándar o los resultados de esos exámenes son anormales
Suj. que recibe cualquier fármaco con posibles efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) excepto si está estable desde al menos 1 mes antes de la V1 y se espera que se mantenga estable durante el período de tratamiento
Suj. que recibe cualquier fármaco que pueda influir significativam. en el metabolismo del citocromo P450 del BRV (inductores potentes) excepto si la dosis se mantuvo estable al menos 1 mes antes de la V1 y espera que se mantenga estable durante el período de tratamiento
Suj. tiene antecedentes de accidente cerebrovascular incluido ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
Suj. sufre de enfermedad cardiovascular o enfermedad vascular periférica graves
Suj. presenta algún signo (clínico o con técnicas por imágenes) que sugiere un trastorno cerebral o tumor cerebral de progresión rápida (es decir no se espera que se mantenga estable durante la participación en el estudio) Pueden ser aceptables las malformaciones arteriovenosas estables los meningiomas u otros tumores benignos
Suj. tiene afecciones clínicas (ej. depresión de la médula ósea, enfermedad hepática crónica y/o disfunción renal grave) que impiden la participación fiable en el estudio o necesitan el uso de medicamentos no permitidos por el protocolo
Suj. presenta una enfermedad terminal
Suj. presenta una infección grave
Suj. tiene antecedentes de reacción hematológica adversa grave a cualquier fármaco
Suj. sufre una alteración grave de la hemostasis
Suj. tiene deterioro de la función hepática:ALT/SGPT(alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica) AST/SGOT(aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica) fosfatasa alcalina que supera el doble del límite superior del rango de referencia
Valores de gamma-glutamiltransferasa (GGT) que superan el triple del límite superior del rango de referencia. Un resultado de GGT que exceda el triple del límite superior solo puede aceptarse si es atribuible a una inducción de las enzimas hepáticas causada por el tratamiento antiepiléptico concomitante y si otras enzimas hepáticas están por debajo del doble del límite superior del rango de referencia
Suj. tiene desviaciones clínicamente significativas respecto a los valores del rango de referencia para los parámetros de laboratorio: aclaramiento de creatinina calculada <30 ml/min, plaquetas <100.000/μl o neutrófilos <1.800/μl
Según el investig. el suj. tiene alteraciones clínicamente significativas en el ECG
Suj. tiene antecedentes de intento de suicidio antes de la aleatorización
Suj. tiene una enfermedad psiquiátrica en curso que no es un trastorno leve controlado
Suj. tiene reacción alérgica o intolerancia conocidas a los derivados de la pirrolidina y/o a los excipientes del producto en investigación
Suj. tiene alergias conocidas a múltiples fármacos o alergia farmacológica grave
Suj. es una mujer embarazada o en período de lactancia
Suj. tuvo una adicción conocida al alcohol o a las drogas en los últimos 2 años
Investigadores coinvestigadores sus cónyuges o hijos o cualquier colaborador del estudio. Si el investigador tiene otras dudas con respecto a la elegibilidad, debe consultar al médico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Variables de eficacia
Variable principal de eficacia
La variable principal de eficacia es la frecuencia de CIP (Tipo I) cada 28 días, durante el período de tratamiento de 12 semanas.
La variable principal de eficacia para los EE. UU. será la reducción porcentual de la frecuencia de CIP (Tipo I) con respecto al PBO con base en el ANCOVA.
La variable principal de eficacia para las autoridades europeas será la tasa de 50% de sujetos que presenten respuesta con base en la reducción porcentual de CIP (Tipo 1) desde el inicio hasta el período de tratamiento de 12 semanas.
Variables de eficacia secundarias
Reducción porcentual de la frecuencia de CIP (Tipo I) desde el inicio hasta el período de tratamiento de 12 semanas
Reducción porcentual categorizada de la frecuencia de CIP (Tipo 1) desde el inicio hasta el período de tratamiento de 12 semanas
Tasa de ausencia de crisis (todos los tipos de crisis) durante el período de tratamiento de 12 semanas
Frecuencia de todas las crisis (Tipo I + II + III) durante el período de tratamiento de 12 semanas
Tiempo hasta la na (n=1, 5, 10) crisis Tipo I durante el período de tratamiento de 12 semanas
Otras variables de eficacia
Cambio en las puntuaciones de QOLIE-31-P desde el inicio hasta la última valoración del período de tratamiento
Cambio en las puntuaciones de HADS desde el inicio hasta la última valoración del período de tratamiento
P-GES al final del período de tratamiento
I-GES al final del período de tratamiento
Número de hospitalizaciones, consultas a profesionales de la salud no previstas en el protocolo y procedimientos médicos durante el período del estudio
Cambio en los datos socio-profesionales (permiso de conducir, situación laboral, etc.) desde el inicio hasta el período de tratamiento de 12 semanas
Variables farmacocinéticas
Niveles plasmáticos de BRV (sólo el compuesto original)
Niveles plasmáticos de FAE concomitantes (y/o metabolitos relevantes)
Variables de seguridad
AA
Análisis de laboratorio (química sanguínea, hematología, análisis de orina y prueba de embarazo)
ECG
Constantes vitales
Peso corporal
Examen físico
Examen neurológico
Estado mental
Estado psiquiátrico |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto del estudio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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