| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced stage follicular lymphoma. |
| Linfoma follicolare (FL) in stadio avanzato |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016910 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016909 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate comparability of the overall response rate in patients with previously untreated, advanced stage follicular lymphoma who receive GP2013-CVP combination treatment to patients who receive MabThera-CVP treatment. |
| Dimostrare la comparabilità del tasso di risposta complessiva (ORR) in pazienti con linfoma follicolare (FL) in stadio avanzato precedentemente non trattato che ricevono il trattamento con l'associazione GP2013-CVP in confronto al trattamento con l’associazione MabThera-CVP. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Other efficacy • To evaluate CR rate at the end of combination treatment period; • To evaluate PR rate at the end of combination treatment period; • To evaluate PFS, which is defined as time from date of randomization to date of first documented progression of disease, or death due to any cause; • To evaluate OS, which is defined as: time from date of randomization to date of death due to any cause. Safety • To describe safety of GP2013-CVP in comparison to MabThera-CVP; • To evaluate the incidence of ADA formation against GP2013 and MabThera. |
| Altri obiettivi di efficacia: •Valutare il tasso di risposta completa (CR) durante il periodo di trattamento con l'associazione. •Valutare il tasso di risposta parziale (PR) durante il periodo di trattamento con l'associazione. •Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il periodo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione documentata della malattia o del decesso dovuto a qualsiasi causa. •Valutare la sopravvivenza complessiva (OS), definita come il periodo dalla data della randomizzazione alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa. Obiettivi di sicurezza: •Descrivere la sicurezza d'impiego di GP2013 in confronto a MabThera in monoterapia o in associazione a CVP. •Valutare l'incidenza di immunogenicità (formazione di anticorpi contro il farmaco – ADA) nei confronti di GP2013 e MabThera |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:1.1
Date:2012/02/27
Title:Pharmacokinetics/Pharmacodynamics evaluation
Objectives:• To evaluate the pharmacokinetics of GP2013 and MabThera. To evaluate peripheral CD19+ Bcell count as a pharmacodynamic marker following treatment with GP2013-CVP and MabThera-CVP.
• To explore the population pharmacokinetics of GP2013 and MabThera.
|
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:1.1
Data:2012/02/27
Titolo:•Indagine di farmacocinetica e farmacodinamica
Obiettivi:•Valutare la farmacocinetica di GP2013 e MabThera.
•Valutare la conta delle cellule B CD19+ periferiche come indicatore biologico farmacodinamico dopo il trattamento con GP2013-CVP e MabThera-CVP.
•Esplorare la farmacocinetica di popolazione di GP2013 e MabThera.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patient with previously untreated advanced stage, CD20-positive FL: a. Ann Arbor classification stage III/IV; b. WHO histologic grade 1, 2 or 3a, as confirmed by central pathological testing; and c. Require therapy for FL as per local guidelines or in the opinion of the treating physician. 2. Patient age ≥ 18 years. 3. Patient with at least one measurable lesion (accurately measureable in at least 2 perpendicular dimensions); a. at least 1 measurable nodal lesion > 20 mm in the long axis; OR b. at least 1 measurable extranodal lesion with both long and short axes ≥ 10 mm. 4. Patient with ECOG performance status 0, 1 or 2. 5. Patient with adequate cardiac function defined as cardiac ejection fraction ≥ 45% as measured by ECHO or MUGA, without clinically significant abnormalities. 6. Patient with the following laboratory values obtained during Screening (up to 28 days before randomization): a. hemoglobin ≥ 10g/dL (unless abnormalities are due to histologically proven bone marrow involvement by lymphoma); b. absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (unless abnormalities are due to histologically proven bone marrow involvement by lymphoma); c. platelet count ≥ 100 x 109/L (unless abnormalities are due to histologically proven bone marrow involvement by lymphoma); d. total bilirubin < 1.5 x ULN (upper limit of normal) (if Gilbert- Meulengracht syndrome is present, up to 2.0 x ULN is allowed); e. transaminases < 2.5 x ULN; f. serum creatinine level < 2 x ULN or calculated creatinine clearance > 50 mL/min; g. negative serologic or virologic markers for active or latent hepatitis B and hepatitis C infections. 7. Sexually active males who accept to use a condom during intercourse while taking the drug and for 12 months after stopping treatment as they should not father a child in this period. A condom is required to be used also by vasectomised men (as well as during intercourse with a male partner) in order to prevent delivery of the drug via seminal fluid. 8. a) Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, including women whose career, lifestyle, or sexual orientation precludes intercourse with a male partner and women whose partner have been sterilized by vasectomy or other means, who accept to use a highly effective method of birth control (defined in Section 7.2.2.5.7) while taking study drug and for 12 months after stopping treatment. OR b) Women who are considered post-menopausal and not of child bearing potential i.e. if they have had 6 months of natural (spontaneous) amenorrhea with an appropriate clinical profile (e.g. age appropriate, history of vasomotor symptoms) or have had surgical bilateral oophorectomy (with or without hysterectomy) or tubal ligation at least six weeks ago (in the case of oophorectomy alone, only when the reproductive status of the woman has been confirmed by follow up hormone level assessment). 9. Patient has signed and dated informed consent documents according to local guidelines. |
1)Pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato, CD20 positivo non precedentemente trattato:
a.Stadio III/IV della classificazione Ann Arbor;
b.Grado istologico 1, 2 o 3a (WHO), confermato dalla valutazione patologica centralizzata e
c.Necessità di trattamento per il linfoma follicolare, secondo le linee-guida locali o secondo l'opinione del medico che segue il paziente.
2)Pazienti di età >= 18 anni.
3)Pazienti con almeno una lesione misurabile (misurabile con precisione in almeno 2 dimensioni perpendicolari):
a.almeno 1 lesione linfonodale misurabile con asse maggiore > 20 mm OPPURE
b.almeno 1 lesione extra-linfonodale misurabile con entrambi gli assi, maggiore e minore >= 10 mm.
4)Pazienti con ECOG performance status 0, 1 o 2.
5)Pazienti con funzionalità cardiaca adeguata, definita da frazione di eiezione >= 45%, misurata mediante ecocardiografia o MUGA scan, senza alterazioni cliniche rilevanti.
6)Pazienti con i seguenti valori di laboratorio ottenuti durante lo screening (fino a 28 giorni prima della randomizzazione):
a.Emoglobina >= 10 g/dl (a meno che le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato dall'istologia);
b.Conta dei neutrofili assoluta (ANC) >= 1,5 x 109/L (a meno che le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato dall'istologia);
c.Conta piastrinica >= 100 x 109/L (a meno che le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato dall'istologia);
d.Bilirubina totale < 1,5 x ULN (limite superiore della norma) (se presente sindrome di Gilbert-Meulengracht sono consentiti valori fino a 2,0 x ULN);
e.Transaminasi < 2,5 x ULN;
f.Livello di creatinina sierica < 2 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min;
g.Marcatori sierologici o virologici negativi per infezioni da virus dell’epatite B e C in fase attiva o latente.
7)pazienti di sesso maschile che acconsentono a utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali durante il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 12 mesi dopo la sospensione del trattamento poiché devono astenersi dal concepire un figlio in questo periodo di tempo. E' richiesto l'utilizzo del preservativo anche nei pazienti vasectomizzati (così come durante il rapporto sessuale con partner di sesso maschile) per prevenire il passaggio del farmaco attraverso il liquido seminale.
8)Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di iniziare una gravidanza, comprese le donne la cui carriera, stile di vita, orientamento sessuale preclude i rapporti sessuali con partner maschili e donne il cui partner è stato sterilizzato mediante vasectomia o altri metodi che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo di efficacia elevata (definito nella Sezione 7.2.2.5.7) durante la somministrazione del trattamento in studio e per 12 mesi dopo la sospensione del trattamento
OPPURE
Donne considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente capaci di iniziare una gravidanza, ossia quelle donne che hanno avuto 6 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea), con un profilo clinico adeguato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno nelle sei settimane precedenti (nel caso della sola ovariectomia solo se lo stato riproduttivo della donna viene confermato dalla valutazione dei livelli ormonali).
9)Pazienti che hanno firmato e datato i documenti di consenso informato in base alle linee-guida locali. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Patient with Grade 3b (aggressive) FL or any histology other than FL grade 1, 2 or 3a. 2. Patient with histological evidence of transformation to high grade or diffuse large B-cell lymphoma. 3. Patient who has previously received any prior therapy for lymphoma (e.g. cytostatic or cytotoxic agents, radiotherapy, antibodies, anti-lymphoma vaccination, experimental treatments). 4. Evidence of significant leukemic disease defined as >10 x 109 /L circulating CD20+ lymphoma cells. 5. Patient with clinical evidence of central nervous system (CNS) involvement by lymphoma or any evidence of spinal cord compression by lymphoma. 6. Patient with evidence of any uncontrolled, acute or chronic active infection (viral, bacterial or fungal). 7. Patient receiving chronic (>3 months), high dose (> 20 mg of prednisone or > approximately 3 mg of dexamethasone per day or equivalent doses of other steroid medications) of systemic corticosteroids. 8. Patient with any malignancy within 5 years prior to date of randomization, with the exception of adequately treated in situ carcinoma of the cervix uteri, basal or squamous cell carcinoma or nonmelanomatous skin cancer. 9. Patient with a known hypersensitivity to any of the study treatment ingredients e.g. to recombinant human antibodies. 10. Patient with concurrent serious illnesses, uncontrolled medical conditions, or other medical history including clinically relevant abnormal laboratory results, which in the investigator's opinion would interfere with a patient's participation in the study or with the interpretation of study results: a. uncontrolled neurological disease (e.g. recurrent seizures despite existing anticonvulsant therapy); b. neuropathy ≥ grade 1, neuromuscular disease; c. severe disturbance of liver function; d. severe constipation; e. cystitis or other ongoing infections; f. disturbance of micturition; g. severe chronic obstructive pulmonary disease with clinically manifest hypoxemia; h. uncontrolled hypertension (defined as systolic BP > 160 mm Hg or diastolic > 100 mm Hg); i. history of stroke or cerebral ischemia (within 6 months prior to screening); j. history of myocardial infarction or other clinically significant myocardial disease (within 6 months prior to screening) or unstable angina (≥ NYHA Grade II); k. known infection with HIV or any other severe immunecompromised state according to patient history (if required by local regulations or clinical practice guidelines, patient may be tested during the screening period to confirm HIV status); l. evidence of ongoing drug or alcohol abuse within the last 6 months before screening; m. active tuberculosis infection. Patients with evidence of latent tuberculosis as per results of the tuberculosis screening test and further follow-up may enter the study after evaluation by an appropriate specialist and after sufficient treatment has been initiated according to local medical practice. 11. Patient has had major surgery, open biopsy or trauma within 4 weeks prior to date of screening (lymph node biopsy is not regarded as major surgery), or expects the need for major surgery during the course of study treatment. Refer to protocol for the remaining criteria from 12 to 15. |
1)Pazienti con linfoma follicolare di Grado 3b (aggressivo) o qualsiasi diagnosi istologica diversa da linfoma follicolare di grado 1, 2 o 3a.
2)Pazienti con evidenza istologica di trasformazione a linfoma di grado alto o linfoma diffuso a grandi cellule B.
3)Pazienti precedentemente sottoposti a qualsiasi terapia per il linfoma (ad es: farmaci citostatici o citotossici, radioterapia, anticorpi, vaccino anti-linfoma, trattamenti sperimentali).
4)Evidenza di malattia leucemica rilevante, definita da cellule di linfoma CD20+ circolanti > 10 x 109/L.
5)Pazienti con evidenza clinica di interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma o qualsiasi evidenza di compressione midollare da parte del linfoma.
6)Pazienti con evidenza di qualsiasi infezione, acuta o cronica attiva, non controllata (virale, batterica o micotica).
7)Pazienti in trattamento con dosi croniche (> 3 mesi) elevate (> 20 mg di prednisone o > approssimativamente 3 mg di desametasone al giorno o dosaggio equivalente di altro corticosteroide) di corticosteroide sistemico.
8)Pazienti con qualsiasi neoplasia maligna nei 5 anni precedenti la data della randomizzazione, a eccezione di carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso.
9)Pazienti con un’ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento, ad es. anticorpi umani ricombinanti.
10)Pazienti con patologie concomitanti serie, condizioni mediche non controllate o altre patologie presenti in anamnesi comprese alterazioni clinicamente rilevanti dei risultati degli esami di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possano interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con l'interpretazione dei risultati:
a.Malattie neurologiche non controllate (ad es: crisi epilettiche ricorrenti nonostante il trattamento anticomiziale);
b.Neuropatia >= grado 1, malattia neuromuscolare;
c.Alterazione grave della funzionalità epatica;
d.Stipsi grave;
e.Cistite o altre infezioni in corso;
f.Disturbi della minzione;
g.Broncopneumopatia ostruttiva cronica grave con ipossiemia clinicamente evidente;
h.Ipertensione non controllata (definita da pressione sistolica > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg);
i.Anamnesi positiva per ictus o ischemia cerebrale (nei 6 mesi precedenti lo screening);
j.Anamnesi positiva per infarto miocardico o altre miocardiopatie clinicamente rilevanti (nei 6 mesi precedenti lo screening) o angina instabile (>= NYHA di grado II);
k.Infezione nota da HIV o qualsiasi altro stato di immunocompromissione grave, in base all’anamnesi del paziente (se richiesto dalle legislazioni locali o dalle linee-guida della pratica clinica locale, il paziente dovrebbe essere valutato durate il periodo di screening per confermare lo stato HIV);
l.Evidenza di abuso di alcool o sostanze stupefacenti non legali (droghe) nei 6 mesi precedenti lo screening;
m.Infezione tubercolare in fase attiva. I pazienti con evidenza di tubercolosi latente, in base al risultato del test per lo screening della tubercolosi e durante il follow up successivo possono entrare nello studio dopo valutazione da parte di uno specialista e dopo l’inizio di un trattamento sufficiente in base alla pratica clinica locale.
11)Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o trauma, nelle 4 settimane precedenti la data dello screening (la biopsia linfonodale non viene considerata un intervento chirurgico maggiore) o che prevedono la necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
Vedere il protocollo per i restanti criteri da 12 a 15 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate at the end of combination treatment period using modified response criteria for lymphoma. Overall response rate is defined as the proportion of patients whose best overall disease response is either complete response or partial response at the end of the combination treatment period. |
| La ORR sarà determinata durante il periodo di trattamento con l'associazione utilizzando i Criteri di Risposta Modificati per il Linfoma Maligno |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Other efficacy * Complete response * Partial response * Progressive free survival (from date of randomization to date of first documented progression of disease, or death due to any cause.) * Overall survival (from date of randomization to date of death due to any cause) Safety: Safety: * Percentage of patients with adverse event and laboratory test abnormalities * Percentage of patients with anti-drug antibodies formation |
| Altri end point di efficacia: •Tasso di risposta completa (CR) •Tasso di risposta parziale (PR) •Sopravvivenza libera da progressione (PFS)(periodo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione documentata della malattia o del decesso dovuto a qualsiasi causa) •Sopravvivenza complessiva (OS)(periodo dalla data della randomizzazione alla data del decesso dovuto a qualsiasi causa) End point di sicurezza: •Percentuale dei pazienti con eventi avversi e variazioni dei valori degli esami di laboratorio. Percentuale di pazienti che presentano immunogenicità (formazione di anticorpi contro il farmaco – ADA). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Other efficacy * CR: after 6 months and at the end of maintenance * PR: after 6 months and at the end of maintenance * PFS: end of 3-year follow-up period * OS: at the end of maintenance Safety:after 6 months and at the end of maintenance |
| Altri end point di efficacia: CR e PR dopo 6 mesi e alla fine del periodo di mantenimento. PFS alla fine del periodo di follow-up di 3 anni. OS alla fine del periodo di mantenimento. End point di sicurezza: dopo 6 mesi e alla fine del period di mantenimento. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Comparability |
| Comparabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 98 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Colombia |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Malaysia |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 64 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 64 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
