Clinical Trial Results:
A MULTICENTER, TWO ARM, RANDOMIZED, OPEN LABEL CLINICAL STUDY INVESTIGATING RENAL FUNCTION IN AN ADVAGRAF®-BASED IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN WITH OR WITHOUT SIROLIMUS IN KIDNEY TRANSPLANT SUBJECTS
Summary
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EudraCT number |
2010-019639-37 |
Trial protocol |
CZ AT DE ES SK NL IT BE |
Global end of trial date |
18 Sep 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
01 Apr 2016
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First version publication date |
22 May 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PMR-EC-1212
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01363752 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astellas Pharma Europe Ltd.
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Sponsor organisation address |
2000 Hillswood Drive, Chertsey, Surrey, United Kingdom, KT16 0RS
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Europe Ltd., Astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Europe Ltd., Astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Sep 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Sep 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Sep 2013
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to compare the effect of 2 immunosuppressive therapy regimens on glomerular filtration rate (GFR) estimated by iohexol clearance at week 52 post kidney transplantation.
Arm 1: Advagraf + MMF + steroids
Arm 2: Advagraf + MMF (withdrawn at day 28) + steroids + sirolimus (introduced at day 28) in combination with reduced Advagraf dose at day 42 (week 6) to achieve lower tacrolimus target levels.
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Protection of trial subjects |
This clinical study was written, conducted and reported in accordance with the protocol, ICH GCP Guidelines, and applicable local regulations, including the European Directive 2001/20/EC, on the protection of human rights, and with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Astellas ensures that the use and disclosure of protected health information (PHI) obtained during a research study complies with the federal and/or regional legislation related to the privacy and protection of personal information.
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Background therapy |
Advagraf®, MMF (CellCept®) and sirolimus (Rapamune®) were defined as study drugs in this study. Advagraf® and sirolimus were considered to be Investigational Medicinal Product (IMP) and were provided by the Sponsor. MMF and iohexol although not considered to be IMP in this study were also provided by the Sponsor. Corticosteroids were also not considered to be IMP and were not provided by the Sponsor. All subjects took Advagraf, MMF and Steroids prior to transplant and randomization. Advagraf Day 0 – Day 27 Pre-operative dose 0.1 mg/ kg was given orally in one dose, at any time within 12 hours prior to reperfusion and if possible within 3 hours prior to anesthesia. The initial post-operative dose is 0.2 mg/ kg/ day given orally in one dose, preferably in the morning and should not be administered less than 4 hours after pre-operative dose or more than 12 hours after reperfusion. Advagraf® doses were adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy and occurrence of AEs and observing the following recommended whole blood trough level ranges: Day 0 – 14: 10 – 15 ng/ ml, Day 15 – 27: 8 – 12 ng/ ml. MMF Day 0 - Day 27. A loading dose of 1g of MMF was given preoperatively. First post-operative dose of MMF was administered within 24 hours following reperfusion. The daily dose of 2g (3g/ day for Black or African-American subjects) was given orally and split into two dose (equals 1g twice daily) for the first 14 days. Thereafter the daily dose is reduced to 1g given in two doses (equals 0.5g twice daily) until Day 28 (Visit 5). Corticosteroids IV (bolus) & oral, Methylprednisolone or equivalent Day 0: 0 – 1000 mg IV bolus (pre, intra, or post-op), Prednisolone or equivalent taken orally Day 1 – 13: 20 mg/ day, Day 14 – 28: 15 mg/ day. | ||
Evidence for comparator |
Not applicable, this was an open label study. | ||
Actual start date of recruitment |
08 Mar 2011
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 140
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 154
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 46
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 33
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 37
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 15
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Worldwide total number of subjects |
730
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EEA total number of subjects |
588
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
641
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From 65 to 84 years |
89
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This multicenter study was conducted at 58 sites in 18 European and Asia-Pacific countries. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligibility took place baseline/Visit 1, up to 96 hours prior to transplantation Day 0-Day 27 prior to randomization on Day 28/Visit 5. Screening assessments: pregnancy test, donor/organ data, surgical details, vital signs, height, weight, laboratory assessments, dispensing/collecting study drugs, serum creatinine/glucose and EQ-5D questionnaires. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
853 [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
730 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Not fulfilling inclusion/exclusion criteria: 13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Retransplantation/graft loss: 5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
No study pre-treatment taken: 3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Adverse event: 53 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Withdrawal of consent: 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Protocol violation: 7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Miscellaneous: 28 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The Pre-assignment period "started" number reflects all subjects consented/enrolled. The Pre-assignment period "completed" number reflects all subjects that transplanted and randomized. The worldwide number includes all randomized subjects. Randomization for this study did not occur until transplantation Day 28/Visit 5. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Not applicable, this was an open label study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Advagraf + MMF + Steroids | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Arm 1 served as the reference arm for the study; the combination of tacrolimus and MMF has a proven efficacy and safety profile. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Advagraf
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Investigational medicinal product code |
FK506E (MR4)
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Other name |
prolonged release tacrolimus
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Advagraf® was defined as study drug in this study, considered to be Investigational Medicinal Product (IMP) and was provided by the Sponsor. Advagraf was available as hard gelatin capsules with 0.5 mg, 1 mg, 3 mg. For patients randomized to treatment Arm 1, the Advagraf daily dose continued to be administered orally once a day in the morning Day 28 to Day 365. The dosing was adjusted on the basis of clinical evidence of efficacy and occurrence of AEs and observing the following recommended blood trough levels: Days 28 through 41: 8 to 12 ng/mL, Days 42 through 365: 6 to 10 ng/mL. In the event that the patient was unable to swallow the Advagraf capsule, administration was permitted via nasogastric tube, as for normal oral administration of intact Advagraf capsules.
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Investigational medicinal product name |
Mycophenolate Mofetil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MMF, Cellcept
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MMF (CellCept®) was defined as study drug in this study, although not considered to be IMP in this study it was provided by the Sponsor. CellCept was available as hard gelatin capsules with 250 mg MMF. MMF (Arm 1) Day 28 to Day 365, for patients randomized to treatment Arm 1, the MMF daily dose of 1 g was administered in 2 doses (equals 0.5 g twice daily) until the end-of-study (EOS) visit (visit 10).
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Investigational medicinal product name |
Corticosteroids
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Steroids
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Corticosteroids were not provided by the Sponsor and were not considered to be investigational medicinal products (IMPs). Corticosteroids were a permitted concomitant immunosuppressive treatment. Prednisolone, or equivalent, orally was to be administered post randomization as follows: Day 29 through 42: 10 mg/day, Day 43 through 60: 5 mg/day, Day 60 through 365: ≤ 5 mg/day.
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Arm title
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Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Arm 2 Advagraf + MMF(withdrawn on Day 28) + Steroids + Sirolimus(introduced on Day 28) in combination with lower tacrolimus exposure at Day 42 (week 6) was compared to Arm 1. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Advagraf
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Investigational medicinal product code |
FK506E (MR4)
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Other name |
prolonged release tacrolimus
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Advagraf® was defined as study drug in this study, considered to be Investigational Medicinal Product (IMP) and was provided by the Sponsor. Advagraf was available as hard gelatin capsules with 0.5 mg, 1 mg, 3 mg. For patients randomized to treatment Arm 2, Advagraf daily dose continued to be administered orally once a day in the morning through day 28 with dosing adjusted based on the following tacrolimus blood trough concentrations: Day 28 through 41: 8 to 12 ng/mL. Only for patients in Arm 2, the Advagraf dose was decreased by at least 25% to the following reduced target tacrolimus trough levels on day 42 (week 6): Day 42 through 365: 4 to 5 ng/mL. In the event that the patient was unable to swallow the Advagraf capsule, administration was permitted via nasogastric tube.
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Investigational medicinal product name |
Mycophenolate Mofetil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MMF, Cellcept
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
MMF (CellCept®) was defined as study drug in this study, although not considered to be IMP in this study it was provided by the Sponsor. CellCept was available as hard gelatin capsules with 250 mg MMF. MMF dose was 1 g, given in 2 doses (equals 0.5 g twice daily), for patients randomized to treatment Arm 2, MMF was stopped on day 28 (visit 5) randomization day.
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Investigational medicinal product name |
Corticosteroids
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Steroids
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Corticosteroids were not provided by the Sponsor and were not considered to be investigational medicinal products (IMPs). Corticosteroids were a permitted concomitant immunosuppressive treatment. Prednisolone, or equivalent, orally was to be administered post randomization as follows: Day 29 through 42: 10 mg/day, Day 43 through 60: 5 mg/day, Day 60 through 365: ≤ 5 mg/day.
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Investigational medicinal product name |
Sirolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Rapamune
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Sirolimus (Rapamune®) was available as 1 mg or 0.5 mg tablets. For patients randomized to treatment Arm 2, sirolimus was administered on days 28 through 365. Sirolimus initial daily doses of 1 mg were administered orally once a day in the morning. After the initial dosing subsequent sirolimus doses were taken orally once a day only in the morning and doses could be adjusted up to a maximum dose of 2 mg on the basis of clinical evidence of efficacy and occurrence of AEs and observing the following recommended whole blood trough level range: Day 28 through 365: 2 to 4 ng/mL.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Advagraf + MMF + Steroids
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Reporting group description |
Arm 1 served as the reference arm for the study; the combination of tacrolimus and MMF has a proven efficacy and safety profile. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Reporting group description |
Arm 2 Advagraf + MMF(withdrawn on Day 28) + Steroids + Sirolimus(introduced on Day 28) in combination with lower tacrolimus exposure at Day 42 (week 6) was compared to Arm 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Advagraf + MMF + Steroids
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Reporting group description |
Arm 1 served as the reference arm for the study; the combination of tacrolimus and MMF has a proven efficacy and safety profile. | ||
Reporting group title |
Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Reporting group description |
Arm 2 Advagraf + MMF(withdrawn on Day 28) + Steroids + Sirolimus(introduced on Day 28) in combination with lower tacrolimus exposure at Day 42 (week 6) was compared to Arm 1. |
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End point title |
Glomerular filtration rate (GFR) estimated by iohexol clearance at week 52 post kidney transplantation | ||||||||||||
End point description |
Determination of GFR by iohexol clearance was obtained for each patient by performing regression analysis of the natural logarithm (iohexol plasma concentration) on sample time points, calculating the AUC, obtaining the iohexol clearance, and estimating the GFR from iohexol using Brochner-Mortensen correction. Patients who had graft loss (death, retransplantation or dialysis ongoing at study end or discontinuation) were included with a GFR of zero (0). Study analysis population for this endpoint consisted of the Full Analysis Set (FAS) population. The FAS population included patients who had been transplanted, randomized, and had a post-randomization assessment of the primary endpoint (that is, evaluable iohexol sample measurements). Missing end of treatment variables were imputed by last observation carried forward (LOCF).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
End of Study (EOS), Week 52
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The hypothesis being tested for the primary variable is described as follows:
H0: Mean iohexol clearance ARM 1 = Mean iohexol clearance rate ARM 2
H1: Mean iohexol clearance ARM 1 ≠ Mean iohexol clearance rate ARM 2
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus v Advagraf + MMF + Steroids
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Number of subjects included in analysis |
569
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.405 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
1.02
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.392 | ||||||||||||
upper limit |
3.441 | ||||||||||||
Notes [1] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model. The P value is from an ANCOVA model in which treatment arm, sex, race (Black or non-Black), site and donor status (deceased or nondeceased) were included as factors, estimated glomerular filtration rate (eGFR) Modification Diet in Renal Disease (4-variable) (MDRD4) at randomization and donor age are included as continuous covariates. |
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End point title |
Renal function at week 52 after transplantation assessed by GFR with the MDRD4 | ||||||||||||
End point description |
The study analysis population for this endpoint consisted of the FAS population. Patients who had graft loss (death, re-transplantation or dialysis ongoing at study end or discontinuation) were included with a GFR of 0.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to week 52.
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||||||||||||
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
569
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.72 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
0.49
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.213 | ||||||||||||
upper limit |
3.202 | ||||||||||||
Notes [2] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model. The P value is from an ANCOVA model in which treatment arm, sex, race (Black or non-Black), site and donor status (deceased or nondeceased) were included as factors, eGFR MDRD4 at randomization and donor age are included as continuous covariates. |
|
|||||||||||||
End point title |
Renal function at week 52 after transplantation assessed by calculated creatinine clearance using the Cockcroft-Gault formula | ||||||||||||
End point description |
The study analysis population for this endpoint consisted of the FAS population. Patients who had graft loss (death, re-transplantation or dialysis ongoing at study end or discontinuation) were included with a GFR of 0.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to week 52.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
569
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.736 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
0.53
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.541 | ||||||||||||
upper limit |
3.594 | ||||||||||||
Notes [3] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model. The P value is from an ANCOVA model in which treatment arm, sex, race (Black or non-Black), site and donor status (deceased or nondeceased) were included as factors, eGFR MDRD4 at randomization and donor age are included as continuous covariates. |
|
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End point title |
Renal function at week 52 after transplantation assessed by creatinine clearance with the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula | ||||||||||||
End point description |
The study analysis population for this endpoint consisted of the FAS population. Patients who had graft loss (death, re-transplantation or dialysis ongoing at study end or discontinuation) were included with a GFR of 0.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to week 52.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
569
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.823 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Least-squares mean difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
0.31
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.44 | ||||||||||||
upper limit |
3.066 | ||||||||||||
Notes [4] - Analysis of Covariance (ANCOVA) model. The P value is from an ANCOVA model in which treatment arm, sex, race (Black or non-Black), site and donor status (deceased or nondeceased) were included as factors, eGFR MDRD4 at randomization and donor age are included as continuous covariates. |
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|||||||||||||
End point title |
Efficacy failure | ||||||||||||
End point description |
Efficacy failure defined as a composite endpoint consisting of any of the following: Graft Loss (retransplantation, nephrectomy, death or dialysis ongoing at the study end or at time of discontinuation from the study, unless superseded by follow-up information) or patient withdrawal. The study analysis population for this endpoint consisted of the ITT set. Patients with no events were censored at the date of last follow-up evaluation or date of death for patients who died or date of graft loss for patients with graft loss. Estimated Kaplan-Meier rates percentages at week 52 have been provided for efficacy failure.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to week 52.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier survival estimates (percentage) for the rate of patients with the event (Arm 2 minus Arm 1).
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus v Advagraf + MMF + Steroids
|
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Number of subjects included in analysis |
730
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Treatment difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
6.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.5 | ||||||||||||
upper limit |
11.9 |
|
|||||||||||||
End point title |
Clinical acute rejection | ||||||||||||
End point description |
The study analysis population for this endpoint consisted of the ITT set. Patients with no events were censored at the date of last follow-up evaluation or date of death for patients who died or date of graft loss for patients with graft loss. Estimated Kaplan-Meier rates at week 52 have been provided for acute rejection.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to week 52.
|
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier survival estimates (percentage) for the rate of patients with the event (Arm 2 minus Arm 1).
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Number of subjects included in analysis |
730
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Treatment difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
1
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-2.9 | ||||||||||||
upper limit |
4.9 |
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End point title |
Time to clinical acute rejection | ||||||||||||
End point description |
In time-to-event analysis, time to event/censoring was calculated relative to date of reperfusion, defined as Day 0. The study analysis population for this endpoint consisted of subjects with clinical acute rejection.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Biopsy Confirmed Acute Rejection (BCAR) | |||||||||||||||||||||
End point description |
The study analysis population for this endpoint consisted of the ITT set. Patients with no events were censored at the date of last follow-up evaluation or date of death for patients who died or date of graft loss for patients with graft loss. A renal biopsy was performed if clinical and/or laboratory signs indicated the occurrence of a rejection episode. The histological evaluation of the biopsy was performed by the local histopathologist following the 07 Banff criteria classification of renal allograft pathology. Acute rejection which was diagnosed as acute antibody-mediated rejection or acute T-cell-mediated rejection (grades I, II or III) according to the 07 Banff criteria was considered to be BCAR. Estimated Kaplan-Meier rates at week 52 have been provided for BCAR. Overall frequency percentage rates have been provided for Antibody-mediated rejections and T-cell-mediated rejection categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier survival estimates (percentage) for the rate of patients with the event (Arm 2 minus Arm 1).
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Number of subjects included in analysis |
730
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Treatment difference Arm2-Arm1 | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.7
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-3.6 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.3 |
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End point title |
Time to BCAR | ||||||||||||
End point description |
In time-to-event analysis, time to event/censoring will be calculated relative to date of reperfusion, defined as Day 0. The study analysis population for this endpoint consisted of subjects with biopsy confirmed acute rejection.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Categories of clinical acute rejections | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
ITT population. Corticosteroid sensitive acute rejection (CSAR): episode treated with new/increased corticosteroids only and has resolved irrespective of any Advagraf/MMF dose changes. Spontaneously resolving acute rejection (SRAR): episode which has not been treated with new/increased corticosteroids, antibodies or any other medication and has resolved irrespective of Advagraf/MMF dose changes. Corticosteroid resistant acute rejection (CRAR): episode which did not resolve following treatment with corticosteroids. Antibody responsive acute rejection (ARAR) episode treated successfully with antibody but no prior steroid administration. Acute rejection episode ongoing unresolved (UAR): episode ongoing/unresolved at graft loss or patient death irrespective of treatment. Other acute rejection (OAR): episode could not be allocated to 1 of the above categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Delayed graft function (DGF) | ||||||||||||
End point description |
Delayed graft function is defined as the subject having dialysis for more than one day during the first week post kidney transplantation (Day 1 to Day 7). Kaplan-Meier estimates of delayed graft function. Safety analysis set (SAF) population, the SAF population consisted of all patients who took at least 1 dose of any of the study drugs. The values for Kaplan-Meier estimates of delayed graft function are provided post-randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Subject survival | ||||||||||||
End point description |
Patient survival, defined as the time from the day of the first dose of study drug to the day of death (inclusive). Subjects who were alive at the end of the study or at the date of last evaluation were censored. The study analysis population for this endpoint consisted of the ITT set. Patients with no events were censored at the date of last follow-up evaluation or date of death for patients who died or date of graft loss for patients with graft loss. Estimated Kaplan-Meier rates at week 52 have been provided for subject survival.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier survival estimates (percentage) for the rate of patients with the event (Arm 2 minus Arm 1).
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Number of subjects included in analysis |
730
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Treatment difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
0.9
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.4 | ||||||||||||
upper limit |
2.1 |
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End point title |
Graft survival | ||||||||||||
End point description |
Graft survival, defined as time from the day of reperfusion to the day of graft loss for patients who were transplanted. The study analysis population for this endpoint consisted of the ITT set. Patients with no events were censored at the date of last follow-up evaluation or date of death for patients who died or date of graft loss for patients with graft loss. Estimated Kaplan-Meier rates at week 52 have been provided for graft survival.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier survival estimates (percentage) for the rate of patients with the event (Arm 2 minus Arm 1).
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Number of subjects included in analysis |
730
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Treatment difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.6 | ||||||||||||
upper limit |
3 |
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End point title |
New Onset Diabetes Mellitus (NODM) | ||||||||||||
End point description |
NODM as per American Diabetic Association (ADA) criteria. The study analysis population for this endpoint consisted of the ITT set. Patients with no events were censored at the date of last follow-up evaluation or date of death for patients who died or date of graft loss for patients with graft loss. Estimated Kaplan-Meier rates at week 52 have been provided for NODM.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Kaplan-Meier survival estimates (percentage) for the rate of patients with the event (Arm 2 minus Arm 1).
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Comparison groups |
Advagraf + MMF + Steroids v Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Number of subjects included in analysis |
730
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Treatment difference Arm2-Arm1 | ||||||||||||
Point estimate |
4.3
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.9 | ||||||||||||
upper limit |
9.5 |
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End point title |
Safety as assessed by recording adverse events, laboratory assessments and vital signs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were defined as those with an onset date occurring on or after randomization (day 28). AEs which changed in severity on/after the date of randomization were included as TEAEs. ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to week 52.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
TEAEs were defined as those with an onset date occurring on or after randomization (day 28). AEs which changed in severity on/after the date of randomization were included as TEAEs.
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Adverse event reporting additional description |
An AE was defined as any untoward medical occurrence in a patient administered a study drug and which did not necessarily have a causal relationship with this treatment. ITT population.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Advagraf + MMF + Steroids
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Reporting group description |
Arm 1 served as the reference arm for the study; the combination of tacrolimus and MMF has a proven efficacy and safety profile. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Advagraf + MMF + Steroids + Sirolimus
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Reporting group description |
Arm 2 Advagraf + MMF(withdrawn on Day 28) + Steroids + Sirolimus(introduced on Day 28) in combination with lower tacrolimus exposure at Day 42 (week 6) was compared to Arm 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Dec 2010 |
The protocol amendment was signed prior to the first-patient-in date. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |