| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) |
| Leucemia Linfoide Acuta |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Leukaemia with tumoral cells substituting lymphoid. |
| Leucemia acuta in cui i linfociti sono sostituiti da cellule tumorali. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000844 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to assess the activity - in terms of percentage of CR - of Clofarabine in combination with Cyclophosphamide in adult patients with refractory and relapsed (≤24 months from first CR) ALL. |
| Obiettivo primario del trial e' quello di valutare l'attività – in termini di percentuale di remissione completa (RC) - della Clofarabina in combinazione alla Ciclofosfamide nei pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoide (LAL) in recidiva(≤24 mesi dalla prima RC) o resistente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the safety and tolerability of Clofarabine when used in combination with Cyclophosphamide. The chosen indicator of feasibility is incidence rate of severe toxic side effects as evaluated by means of the Common Toxicity Criteria (CTC) scale
- To assess minimal residual disease (MRD) status after treatment.
- To assess disease-free survival (DFS) at 1 year.
- Overall survival (OS) at 1 year.
- Cumulative incidence of relapse (CIR) at 1 year.
- DFS, OS and CIR in different risk groups. |
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità della Clofarabina quando utilizzata in associazione alla Ciclofosfamide.L’indicatore di fattibilità scelto è rappresentato dal tasso di incidenza di effetti collaterali tossici gravi come valutato mediante la scala CTC (Common Toxicity Criteria);
-Valutare lo stato della malattia minima residua (MMR) dopo il trattamento;
-Valutare la sopravvivenza libera da malattia (SLM) ad 1 anno;
-Sopravvivenza globale (SG) ad 1 anno;
-Incidenza cumulata di recidiva (ICR) ad 1 anno;
-SLM,SG,e ICR nei differenti gruppi di rischio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18-60 years.
- ALL with B-/T precursor phenotype refractory to first line therapy.
- ALL with B-/T precursor phenotype with 1st isolated bone marrow relapse, occurring ≤ 24 months from the achievement of first CR, after chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) defined as follows:
≥5% leukemic blasts in the bone marrow not attributable to another cause (e.g. marrow regeneration); if there are no circulating blasts and the bone marrow contains 5-20% leukemic blasts, a repeat bone marrow performed at least one week later is necessary to confirm relapse.
- An ECOG performance status 0-2 or reversible ECOG 3 score following intensive care of complications.
- Adequate hepatic and renal function, unless considered due to organ leukemic involvement:
Serum creatinine <1.5 mg/dl; if serum creatinine >1.5 mg/dl, then the estimated glomerular filtration rate (GFR) must be >60 mL/min/1.73 m2 as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease equation where Predicted GFR (ml/min/1.73 m2) = 186 x (Serum Creatinine)-1.154 x (age in years)-0.023 x (0.742 if patient is female), x (1.212) if patient is black.
Serum bilirubin ≤1.5 x upper limit of normal (ULN).
Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) ≤2.5 x ULN.
- Alkaline phosphatase ≤2.5 x ULN.
- Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy
- Signed written informed consent according to ICH/EU/GCP and national local laws. |
- Età 18-60 anni.
- LAL a fenotipo B/T resistente alla prima linea di terapia.
- LAL a fenotipo B/T in prima recidiva midollare isolata che sia intervenuta entro i 24 mesi (≤ 24 mesi) dall’ottenimento della prima RC, dopo chemioterapia o procedure trapiantologiche con cellule staminali. La recidiva viene così definita:
≥ 5% blasti nel midollo osseo non attribuibili ad altre cause (ad esempio a rigenerazione midollare); in caso di assenza di blasti circolanti ed in caso di blasti midollari tra 5 e 20%, l’aspirato midollare va ripetuto almeno una settimana dopo per confermare la recidiva.
- ECOG performance status 0-2 o 3 reversibile in seguito al trattamento delle complicanze.
- Funzione epatica e renale adeguate, salvo se compromesse da interessamento leucemico:
Creatinina <1.5 mg/dl; se la creatinina >1.5 mg/dl, va calcolata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) che deve essere > 60 mL/min/1.73 m2 così come calcolato in base alla modifica dell’equazione della Dieta nella Malattia Renale nella quale la GFR viene così calcolata: (ml/min/1.73 m2) = 186 x (Creatinina sierica)-1.154 x (età in anni)-0.023 x (0.742 se il paziente è di sesso femminile), x (1.212) se il paziente è di razza nera.
Bilirubina sierica ≤ 1.5 x il limite superiore di normalità (ULN).
Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 2.5 x ULN.
- Fosfatasi alcalina ≤ 2.5 x ULN.
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.
- Consenso informato firmato in accordo alle ICH/EU/GCP e alle leggi nazionali locali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior exposure to Clofarabine or, in primary refractory patients, to Cyclophosphamide during the induction courses.
- Patients relapsed >24 months from first CR.
- 2nd or subsequent bone marrow relapse
- Philadelphia chromosome-positive (Ph+) ALL.
- Diagnosis of Burkitt-type/B-ALL, or B-/T-lymphoblastic lymphoma with <25% bone marrow involvement.
- Concurrent or isolated central nervous system (CNS) relapse.
- Pre-existing, uncontrolled pathology such as cardiac disease (congestive/ischemic, acute myocardial infarction within the past 3 months, untreatable arrhythmias, NYHA classes III and IV).
- Severe neurological or psychiatric disorder that impairs the patient’s ability to understand and sign the informed consent, or to cope with the intended treatment plan.
- Active uncontrolled systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection and without improvement, despite appropriate antibiotics or other treatment).
- HIV positive serology or active hepatitis infection.
- Concurrent diagnosis of active cancer requiring concurrent chemotherapy and/or radiotherapy, and/or with a life expectancy <1 year.
- Patients who are pregnant (women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test). Post-menopausal women must be amenorrhoic for at least 24 months to be considered of non-childbearing potential. Male and female patients must agree to employ an effective barrier method of birth control throughout the study and for up to 3 months following discontinuation of study drugs |
- Precedente trattamento con Clofarabina o, nei pazienti refrattari, con Ciclofosfamide durante i cicli di induzione.
- Pazienti recidivati > 24 mesi dalla prima RC.
- Seconda o successiva recidiva midollare.
- Pazienti affetti da LAL Philadelphia positiva.
- Diagnosi di LAL Burkitt-type/B, o Linfoma linfoblastico B-/T con < 25% di interessamento midollare.
- Recidiva del sistema nervoso centrale (SNC) concomitante o isolata.
- Patologie pre-esistenti e non controllate come malattie cardiache (congestizia/ischemica, infarto acuto del miocardio entro gli ultimi 3 mesi, aritmie non trattabili, NYHA di classe III e IV).
- Gravi disordini neurologici o psichiatrici che incidano sulla capacità del paziente di comprendere e firmare il consenso informato, o di far fronte al piano di trattamento.
- Infezioni di tipo fungino, batterico, virale o di diversa origine attive e incontrollabili (definite come infezioni con segni/sintomi che non si risolvano e non traggano beneficio nonostante appropriata terapia antibiotica o altra terapia).
- Positività all’HIV o epatite attiva.
- Diagnosi concomitante di una neoplasia che richieda un trattamento chemioterapico e/o radioterapico e/o con una aspettativa di vita inferiore ad 1 anno.
- Donne in gravidanza. (Le donne potenzialmente fertili devono eseguire un test di gravidanza che risulti negativo). Le donne in menopausa non devono aver avuto il ciclo mestruale nei 24 mesi prima dell’inizio della terapia per essere considerate come non potenzialmente fertili. Uomini e donne devono essere d’accordo ad utilizzare una barriera contraccettiva efficace durante lo svolgimento dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco sperimentale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The rate of patients in CR after induction therapy. |
| La percentuale di pazienti in remissione completa dopo la terapia di induzione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the induction therapy. |
| Alla fine della terapia di induzione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Toxicity of grade 2 or greater according to CTCAE version 4.0 .
- Analysis of MRD response in remission patients. The MRD response will be assessed by flow cytometry (and by molecular biology when possible) evaluating ALL-associated immunophenotypes in BM samples taken after cycle 1 and 2, in correspondence of the morphological analysis of CR. A major MRD response is defined by a decrease of the leukemic clone to less than 0.1% compared to baseline, while a complete MRD response is obtained when the abnormal phenotype is no longer detectable with a sensitivity level of 10-3 to 10-4. - DFS at 1 year, defined as the time interval between the evaluation of CR and relapse of the disease or death in first CR; patients still alive, in first CR, will be censored at the time of the last follow-up. In this case, the DFS curve will be truncated at 1 year. - OS at 1 year, defined as the time interval between inclusion and death for any cause. Patients still alive will be censored at the time of the last follow-up. In this case, the OS curve will be truncated at 1 year. - CIR at 1 year; it will be calculated from the date of achievement of the first CR, using the cumulative incidence method, considering death in CR as a competing risk. Patients still alive, without a date of relapse, will be censored at the time of the last follow-up. In this case, the CIR curve will be truncated at 1 year. - DFS, OS and CIR in two different risk groups: VHR (very high risk) includes relapses within 6 months from the date of the CR achievement; HR (high risk) includes relapses after 6 months from the date of the CR achievement. |
- Le tossicità di grado 2 o maggiori in accordo con CTCAE versione 4.
- L’analisi della risposta in termini di Malattia Minima Residua(MMR) nei pazienti in remissione. La MMR sarà valutata mediante la citometria a flusso ( e attraverso la biologia molecolare ove possibile) valutando gli immunofenotipi presenti nei campioni di midollo osseo prelevati dopo il primo e secondo ciclo in corrispondenza dell’analisi morfologica di Remissione Completa (RC). Una maggiore risposta in termini di MMR viene definita attraverso un decremento del clone leucemico a meno dello 0.1% rispetto al valore del baseline, mentre una risposta completa in termini di MMR si ottiene quando il fenotipo anormale non è più rilevabile con un livello di sensibilità da 10-3 a 10-4. - La sopravvivenza libera da malattia (SLM) ad un anno, definita come l’intervallo di tempo che intercorre tra la data di valutazione della RC e la data di recidiva della malattia o di decesso in prima RC. I pazienti ancora in vita, in prima remissione completa, saranno censorizzati al tempo dell’ultimo follow-up. In questo caso la curva della SLM verrà troncata ad un anno. - La sopravvivenza globale (SG) ad un anno , definita come l’intervallo di tempo che intercorre tra la data di inclusione ed la data di decesso per qualsiasi causa. I pazienti ancora in vita saranno censorizzati al tempo dell’ultimo follow-up. In questo caso, la curva di SG verrà troncata ad un anno. -L’incidenza cumulata di recidiva (ICR) ad un anno, calcolata a partire dalla data di raggiungimento della prima remissione completa usando il metodo dell’ incidenza cumulata, considerando l’evento decesso in prima remissione come rischio competitivo. I pazienti ancora in vita, senza una data di recidiva, saranno censorizzati al tempo dell’ultimo follow-up. In questo caso, la curva verrà troncata ad un anno. - SLM, SG e ICR in due differenti gruppi di rischio: RMA (rischio molto alto) che comprende i pazienti recidivati entro 6 mesi dalla data del raggiungimento della RC; AR (alto rischio) che comprende i pazienti recidivati dopo 6 mesi dalla data di raggiungimento della RC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and at the end of the treatment |
| Durante e alla fine del trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 31 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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