| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelodysplastic syndrome with excess blasts |
| Sindrome mielodisplastica con eccesso di blasti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease of the blood and bone marrow |
| Malattie del sangue e del midollo osseo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare overall survival (OS) in patients receiving 1800 mg/24 hr of ON 01910.Na via 72-hour continuous intravenous infusion administered every other week + best supportive care (BSC) to OS of patients receiving BSC in a population of patients with myelodysplastic syndrome with excess blasts (5% to 30% bone marrow blasts) having failed, being intolerant, or progressing after azacitidine or decitabine treatment. |
| Confrontare la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) in pazienti che ricevono 1800 mg/24 ore di ON 01910.Na somministrato come infusione endovenosa continua per 72 ore a settimane alterne + la miglior terapia di supporto (BSC, Best Supportive Care) alla OS di pazienti che ricevono BSC in una popolazione di pazienti affetti da sindrome mielodisplastica con blasti in eccesso (dal 5% al 30% di blasti midollari ossei) che non hanno risposto, sono intolleranti o in progressione dopo trattamento con azacitidina o decitabina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Compare the BSC + ON 01910.Na group to the BSC group with respect to: • Overall response (complete + partial remission) • Complete bone marrow response • Hematological improvements in absolute neutrophil count (ANC), platelet count, and erythroid responses • Improvements of cytogenetics as evaluated by the change in aneuploidy in bone marrow • Transition time to AML: • Quality-of-life (QOL) scores (using the EORTC Quality of Life Questionnaire [QLQ]-C30 version 3 • Incidence of infections |
| Gli obiettivi secondari sono il confronto tra i due bracci della: • risposta globale (completa e parziale); • risposta midollare ossea completa; • miglioramento ematologico nella conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count), nella conta piastrinica e nella risposta eritroide; • miglioramento nella citogenetica valutato come cambiamento nella aneuploidia del midollo osseo; • tempo di transizione ad AML; • punteggio sulla Qualità della Vita (QOL, Quality of Life) utilizzando EORTC QLQ-C30; • incidenza di infezioni |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:Final
Date:2010/08/11
Title:A Phase III, Multi-Center, Randomized, Controlled Study to Assess the Efficacy
and Safety of ON 01910.Na Administered as a 72-Hour Continuous Intravenous
Infusion Every Other Week in Myelodysplastic Syndrome Patients with Excess
Blasts Relapsing After, or Refractory to, or Intolerant to Azacitidine or Decitabine
Objectives:Population Pharmacokinetics: Exploratory analyses will consider
relationships between mean blood levels of ON 01910.Na and the
primary outcome
LIFE QUALITY:
Vers:Final
Date:2010/08/11
Title:A Phase III, Multi-Center, Randomized, Controlled Study to Assess the Efficacy
and Safety of ON 01910.Na Administered as a 72-Hour Continuous Intravenous
Infusion Every Other Week in Myelodysplastic Syndrome Patients with Excess
Blasts Relapsing After, or Refractory to, or Intolerant to Azacitidine or Decitabine
Objectives:Secondary Objectives is to compare between the two arms:Quality of life (QOL) scores using EORTC QLQ-C30
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FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:Final
Data:2010/08/11
Titolo:Studio di fase III multicentrico, randomizzato, controllato per valutare
l’efficacia e la sicurezza di ON01910.Na somministrato come infusione
endovenosa continua per 72 ore a settimane alterne a pazienti con
sindrome mielodisplastica (MDS, Myelodysplastic Syndrome) con
eccessivi episodi di ricadute successive, o refrattari o Intolleranti ad azacitidina o decitabina
Obiettivi:Farmacocinetica della popolazione: le analisi esplorative
prenderanno in considerazione i rapporti fra i livelli ematici medi
di ON 01910.Na e l’esito primario.
QUALITA DELLA VITA:
Vers:Final
Data:2010/08/11
Titolo:Studio di fase III multicentrico, randomizzato, controllato per valutare
l’efficacia e la sicurezza di ON01910.Na somministrato come infusione
endovenosa continua per 72 ore a settimane alterne a pazienti con
sindrome mielodisplastica (MDS, Myelodysplastic Syndrome) con
eccessivi episodi di ricadute successive, o refrattari o Intolleranti ad azacitidina o decitabina
Obiettivi:Gli obiettivi secondari sono il confronto tra i due bracci del punteggio sulla Qualità della Vita (QOL, Quality of Life)
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| a. ≥18 years of age; b. Diagnosis of MDS confirmed within 6 weeks prior to study entry according to WHO criteria or FAB classification; c. MDS classified as follows, according to WHO criteria and FAB classification: • RAEB-1 (5% to 9% BM blasts) • RAEB-2 (10% to 20% BM blasts) • CMML (10% to 20% BM blasts) and WBC < 13,000/μL • RAEB-t (21% to 30% BM blasts), meeting the following criteria: o WBC < 25 x 109/L at study entry o Stable WBC at least 4 weeks prior to study entry and not requiring intervention for WBC control with hydroxyurea, chemotherapy, or leukophoresis; d. At least one cytopenia (ANC < 1800/μL or platelet count <100,000/μL or hemoglobin [Hgb] <10 g/dL); e. Progression (according to 2006 IWG criteria) at any time after initiation of azacitidine or decitabine treatment during the past 2 years; or Failure to achieve complete or partial response or hematological improvement (according to 2006 IWG) after at least six 4-week cycles of azacitidine or four 6-week cycles of decitabine administered during the past 2 years; or Relapse after initial complete or partial response or hematological improvement (according to 2006 IWG criteria) observed after at least six 4-week cycles of azacitidine or four 6-week cycles of decitabine administered during the past 2 years; or Intolerance to azacitidine or decitabine defined by drug-related ≥Grade 3 liver or renal toxicity leading to treatment discontinuation during the past 2 years; f. Has failed to respond to, relapsed following, not eligible, or opted not to participate in bone marrow transplantation; g. Off all other treatments for MDS for at least 4 weeks. Filgrastim (GCSF) and erythropoietin are allowed before and during the study as clinically indicated; h. No medical need for induction chemotherapy; Clinical Study Protocol 04-21 Confidential (ON 01910.Na) 11-Aug-2010 Page | 25 i. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2; j. Willing to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol; k. Patient (or patient's legally authorized representative) must signed an informed consent document indicating that the patient understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to participate in the study. |
| a. età pari o superiore a 18 anni; b. diagnosi di MDS confermata durante le 6 settimane precedenti all’ingresso nello studio in base ai criteri dell’OMS o alla classificazione FAB; c. classificazione MDS come segue, in base ai criteri dell’OMS e alla classificazione FAB: • RAEB-1 (dal 5% al 9% di blasti midollari ossei); • RAEB-2 (dal 10% al 20% di blasti midollari ossei); • CMML (dal 10% al 20% di blasti midollari ossei) e conta leucocitaria < 13.000/μl; • RAEB-t (dal 21% al 30% di blasti midollari ossei), che soddisfano i seguenti criteri: o conta leucocitaria < 25 x 109/l all’ingresso nello studio; o conta leucocitaria stabile almeno nelle 4 settimane precedenti all’ingresso nello studio e che non necessita di intervento con idrossiurea, chemioterapia o leucoforesi per il controllo della conta leucocitaria. d. almeno una citopenia (ANC < 1800/μl oppure conta piastrinica < 100.000/μl oppure emoglobina [Hgb] <10 g/dl); e. progressione (in base ai criteri IWG del 2006) in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento con azacitidina o decitabina negli ultimi 2 anni; o mancato raggiungimento della risposta completa o parziale o del miglioramento ematologico (in base ai criteri IWG del 2006) dopo almeno 6 cicli di 4 settimane di azacitidina o 4 cicli di 6 settimane di decitabina somministrati negli ultimi 2 anni; o ricaduta dopo risposta iniziale completa o parziale o miglioramento ematologico (in base ai criteri IWG del 2006) dopo almeno 6 cicli di 4 settimane di azacitidina o 4 cicli di 6 settimane di decitabina somministrati negli ultimi 2 anni; o intolleranza all’azacitidina o alla decitabina definita dalla tossicità epatica o renale ≥Grado 3 che ha portato alla sospensione del trattamento negli ultimi 2 anni; f. mancata risposta a, ricaduta in seguito a, non idoneo/a a, o ha optato di non partecipare a trapianto di midollo osseo; g. nessun altro trattamento per MDS per almeno 4 settimane. Filgrastim (G-CSF) ed eritropoietina sono consentiti prima e durante lo studio se indicato dal punto di vista medico; h. non è necessaria l’induzione chemioterapica; i. stato prestazionale (performance status) pari a 0, 1 o 2 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); j. disponibilità ad aderire alle proibizioni e restrizioni specificate in questo protocollo; k. il/la paziente (o il rappresentante legalmente autorizzato dal/la paziente) deve firmare un documento di consenso informato che indica che il/la paziente comprende lo scopo e le procedure necessarie per lo studio ed è disposto/a a partecipare allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patients with any of the following will not be enrolled in the study: a. Anemia due to factors other than MDS (including hemolysis or gastrointestinal [GI] bleeding) unless stabilized for 1 week after RBC transfusion; b. Any active malignancy within the past year, except basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast; c. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or cardiac arrhythmia; d. Active infection not adequately responding to appropriate therapy; e. Total bilirubin ≥1.5 mg/dL not related to hemolysis or Gilbert's disease; f. Alanine transaminase (ALT)/aspartate transaminase (AST) ≥2.5 x upper limit of normal (ULN); g. Serum creatinine ≥2.0 mg/dL; h. Ascites requiring active medical management including paracentesis, or hyponatremia (defined as serum sodium value of <130 mEq/L); i. Female patients who are pregnant or lactating; j. Patients who are unwilling to follow strict contraception requirements (including condom use for males with sexual partners, and for females: prescription oral contraceptives [birth control pills], contraceptive injections, intrauterine device, double-barrier method [spermicidal jelly or foam with condoms or diaphragm], contraceptive patch, or surgical sterilization) before entry and throughout the study; k. Female patients with reproductive potential who do not have a negative urine beta-human chorionic gonadotropin (βHCG) pregnancy test at screening; l. Major surgery without full recovery or major surgery within 3 weeks of ON 01910.Na treatment start; m. Uncontrolled hypertension (defined as a systolic pressure ≥160 mmHg and/or a diastolic pressure ≥110 mmHg); n. New onset seizures (within 3 months prior to the first dose of ON01910.Na) or poorly controlled seizures; o. Any other concurrent investigational agent or chemotherapy, radiotherapy, or immunotherapy; p. Prior treatment with low-dose cytarabine during the past 2 years; q. Investigational therapy within 4 weeks of starting ON 01910.Na; Clinical Study Protocol 04-21 Confidential (ON 01910.Na) 11-Aug-2010 Page | 26 r. Psychiatric illness or social situation that would limit the patient's ability to tolerate and/or comply with study requirements |
| Tutti i pazienti che presentano uno dei requisiti seguenti non sono idonei a partecipare allo studio: a. anemia dovuta a cause diverse dalla MDS (inclusa emolisi o emorragia gastrointestinale [GI]), eccetto se stabilizzata per 1 settimana dopo trasfusione di globuli rossi; b. qualsiasi patologia maligna durante l’ultimo anno, eccetto tumore cutaneo a cellule basali o a cellule squamose oppure carcinoma in situ della cervice o della mammella; c. patologie concomitanti non controllate, comprese, ma non limitatamente a, sintomatica insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca; d. infezione attiva che non risponde adeguatamente a un trattamento adeguato; e. bilirubina totale ≥1,5 mg/dl non correlata a emolisi o a malattia di Gilbert; f. alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST) ≥2,5 x limite superiore della norma (ULN, Upper Limit of Normal); g. creatinina serica ≥2,0 mg/dl; h. asciti che richiedono intervento medico attivo comprese paracentesi o iponatremia (definite come valori serici di sodio <130 mEq/l); i. pazienti di sesso femminile in gravidanza o che stanno allattando; j. pazienti non disposti/e a seguire rigidi sistemi contraccettivi (compreso l’utilizzo di preservativo per i pazienti di sesso maschile con partner sessuali e per le pazienti di sesso femminile: contracettivi orali prescrivibili [pillola contraccettiva], iniezioni contraccettive, dispositivi intrauterini, metodo a doppia barriera [gel spermicida o schiuma insieme a preservativo o diaframma], cerotti contraccettivi o sterilizzazione chirurgica) prima di entrare nello studio e durante tutta la partecipazione allo studio; k. pazienti di sesso femminile potenzialmente fertili che non hanno un risultato negativo del test urinario di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (βHCG) allo screening; l. un mancato recupero dopo un intervento chirurgico importante o un intervento chirurgico importante nelle 3 settimane dall’inizio del trattamento con ON 01910.Na; m. ipertensione non controllata (definita come una pressione sistolica ≥160 mmHg e/o una pressione diastolica ≥110 mmHg); n. nuovi episodi di convulsioni (nei 3 mesi precedenti la somministrazione della prima dose di ON 01910.Na) o convulsioni mal controllate; o. qualsiasi altra sostanza sperimentale o chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti; p. trattamenti precedenti negli ultimi 2 anni con basse dosi di citarabina; q. terapia sperimentale nelle 4 settimane precedenti l’inizio di ON 01910.Na; r. malattia psichiatrica o situazione sociale che potrebbero limitare la capacità del/la paziente di tollerare e/o di adempiere ai requisiti dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The following outcomes will be assessed: • Overall survival • Blastic response in BM • Progression to AML defined as: o ≥50% BM blasts increase and >20% BM blasts for RAEB-1, RAEB-2, and CMML patients o ≥50% BM blasts increase for RAEB-t patients • Change in BM cytogenetics • Changes in ANC • Changes in platelet count and platelet transfusions requirements • Changes in Hgb and RBC transfusion requirements • QOL questionnaire using EORTC QLQ-C30 version 3 • Incidence of infections (treated with intravenous antimicrobials) and bleeding episodes (and their severity) |
| I seguenti risultati saranno valutati: • La sopravvivenza globale • Risposta blastica in BM • La progressione alla leucemia mieloide acuta definita come: o ≥ 50% di aumento BM blasti e> 20% blasti BM per AREB-1, AREB-2, ed i pazienti CMML o ≥ 50% di aumento BM esplosioni per i pazienti AREB-t • Variazione citogenetica BM • I cambiamenti nell’ANC, • Cambiamenti nella conta piastrinica e e necessità di trasfusioni di piastrine • Cambiamenti di emoglobina e necessità di trasfusioni RBC • qualità della vita mediante questionario EORTC QLQ-C30 versione 3 • L'incidenza di infezioni (trattato con antimicrobici per via endovenosa) e episodi di sanguinamento (e la loro gravità) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During and at the end of study |
| Durante e alla fine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Miglior terapia di support |
| Best supportive care |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit. Patients will be treated until progression or until death from any cause, whichever comes first |
| Ultima visita ultimo paziente. I pazienti saranno trattati fino a progressione o morte |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 14 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 31 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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