Clinical Trial Results:
A PHASE II, OPEN LABEL, PARALLEL GROUP, MULTI-CENTER STUDY TO COMPARE THE PHARMACOKINETICS OF TACROLIMUS IN ADULT SUBJECTS UNDERGOING PRIMARY ALLOGRAFT TRANSPLANTATION RECEIVING AN ADVAGRAF OR PROGRAF BASED IMMUNOSUPPRESSIVE REGIMEN, INCLUDING A LONG-TERM FOLLOW-UP
Summary
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EudraCT number |
2010-019859-21 |
Trial protocol |
AT GB IT BE |
Global end of trial date |
15 Nov 2013
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Mar 2016
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First version publication date |
28 May 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PMR-EC-1501
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01332201 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astellas Pharma Europe Ltd.
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Sponsor organisation address |
2000 Hillswood Drive, Chertsey, Surrey, United Kingdom, KT16 0RS
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Europe Ltd., Astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Europe Ltd., Astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Nov 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Nov 2013
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Nov 2013
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to compare the systemic exposure (AUC0-24h) of tacrolimus for Advagraf versus Prograf after the first dose and following repeated administration in patients undergoing primary heart, lung, pancreas (including simultaneous pancreas kidney (SPK)) transplantation.
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Protection of trial subjects |
This clinical study was written, conducted and reported in accordance with the protocol, ICH GCP Guidelines, and applicable local regulations, including the European Directive 2001/20/EC, on the protection of human rights, and with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Astellas ensures that the use and disclosure of protected health information (PHI) obtained during a research study complies with the federal, national and/or regional legislation related to the privacy and protection of personal information.
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Background therapy |
The Investigational Medicinal Products (IMP) Advagraf and Prograf were provided by the Sponsor. Antibodies (Anti-thymocyte globulin (ATG) was recommended), Mycophenolate Mofetil (MMF) and corticosteroids were not considered IMP in this study and were not provided by the Sponsor, but were provided by the local hospital pharmacy. Antibody Induction: the first dose of antibody induction therapy was to be given intravenously (IV) within 24 hours after skin closure. The initial dose and any later dose adjustments followed the routine practice of the center. The recommended dosing regimen for MMF was as follows: a loading dose of 1g of MMF given pre-operatively. The first post-operative dose of MMF administered within 72 hours following reperfusion. The daily dose of 2g given orally and split into two doses (equals 1g twice daily) for the first 14 days. Thereafter the daily dose was reduced to 1g given in two doses (equals 0.5g twice daily). From day 42 the dose of MMF was in accordance with the routine practice of the center. Corticosteroids: day -3 (500mg or less i.v. bolus pre, intra or post-operatively), day -2 (125mg i.v. bolus) for heart transplantation recipients. Day -1 (500mg or less i.v. bolus pre, intra or post-operatively), day 1 (125mg i.v. bolus) for lung/pancreas/SPK recipients. Prednisolone or equivalent: day -1 to 14 (20mg/day), day 15 to 28 (15mg/day), day 29 to 42 (10mg/day), Day 43 to 407 (≥ 5mg/day) for heart transplantation recipients. Day 2 to 14 (20mg/day), day 15 to 28 (15mg/day), day 29 to 42 (10mg/day), Day 43 to 407 (≥ 5mg/day) for lung/pancreas/SPK recipients. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Jul 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
1 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
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Worldwide total number of subjects |
17
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EEA total number of subjects |
12
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
17
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This multinational, multicenter study was conducted at 6 contracted sites in a total of 5 countries: Austria, France Italy (2 sites), Taiwan and United Kingdom. Due to poor recruitment the study was terminated early. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Eligibility took place baseline day -3 and day -2 prior to day 1/Visit 1 for heart transplant recipients and on day -1 for lung/pancreas/SPK recipients. Screening assessments: patient data, pregnancy test, donor/organ data, surgical details, physical examination (including body weight), vital signs and routine laboratory evaluations were performed. | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Not applicable as this is an open label study.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Advagraf | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Advagraf in strengths of 0.5mg, 1mg, 3mg and 5mg capsules for once daily oral administration. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Advagraf
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Investigational medicinal product code |
FK506E (MR4)
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Other name |
MR4, Tacrolimus, Tacrolimus modified release, Tacrolimus prolonged release formulation
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Advagraf® was defined as study drug, considered IMP and provided by the Sponsor, available as hard gelatin capsules with 0.5 mg, 1 mg, 3 mg and 5 mg of tacrolimus. Dosing of Advagraf: heart transplant recipients: initial dose was 0.075mg/kg/day given orally (one dose), administered at 3 days (72 hours) post skin closure (Day 1) in the morning. Lung transplant recipients: initial dose was 0.075mg/kg/day given orally in one dose, administered in the morning following skin closure. Pancreas/SPK transplant recipients: initial dose was 0.2 mg/kg/day orally (one dose), administered in the morning following skin closure. Subsequent doses were taken orally once a day only in the morning. Advagraf was taken on an empty stomach or at least one hour before or 2 to 3 hours after meal. Dose adjustments were based on clinical evidence of efficacy/occurrence of adverse events (AEs)/observing the following recommended Tacrolimus blood trough levels: Day 1-42 10-20 ng/ml, Day 43-407 5-15 ng/ml.
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Arm title
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Prograf | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Prograf in strengths of 0.5mg, 1mg and 5mg capsules for twice daily oral administration. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Prograf
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Investigational medicinal product code |
FK506
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Other name |
Tacrolimus, Tacrolimus immediate release formulation
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Prograf® was defined as study drug, considered to be IMP and provided by the Sponsor, available as hard gelatin capsules with 0.5 mg, 1 mg and 5 mg of tacrolimus. Dosing of Prograf: heart transplant and lung recipients: initial total daily dose was 0.075mg/kg/day given orally (two doses) (equals 0.0375mg/kg) in the morning and the evening, first dose was to be administered 3 days (72 hours) post skin closure in the morning. Pancreas/SPK transplant recipients: initial dose was 0.2mg/kg/day given orally in two doses (equals 0.1mg/kg), first dose was to be administered in the morning following skin closure. Subsequent doses were taken orally twice a day in the morning and evening. Prograf was taken on an empty stomach or at least one hour before or 2 to 3 hours after the meal. Dose adjustments were based on clinical evidence of efficacy/occurrence of AE’s/observing the following recommended Tacrolimus blood trough levels: Day 1-42 10-20 ng/ml, Day 43-407 5-15 ng/ml.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Advagraf
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Reporting group description |
Advagraf in strengths of 0.5mg, 1mg, 3mg and 5mg capsules for once daily oral administration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prograf
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Reporting group description |
Prograf in strengths of 0.5mg, 1mg and 5mg capsules for twice daily oral administration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Advagraf
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Reporting group description |
Advagraf in strengths of 0.5mg, 1mg, 3mg and 5mg capsules for once daily oral administration. | ||
Reporting group title |
Prograf
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Reporting group description |
Prograf in strengths of 0.5mg, 1mg and 5mg capsules for twice daily oral administration. |
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End point title |
Systemic exposure area under the plasma concentration – time curve (AUC)0-24h of tacrolimus after first dose and under steady state conditions [1] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
FAS population. AUC0-24h was calculated using the trapezoidal rule. N equals number of patients with pharmacokinetic data.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Day 1, Day 3, Day 7 and Day 42. For Days 3, 7 and 42 profile was to be performed after a minimum of 3 days without a dose change.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Since the enrollment for the study was terminated early due to poor recruitment, the data obtained are insufficient to make any meaningful comparison of systemic exposure of tacrolimus between the 2 treatment regimens. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety as assessed by recording adverse events, laboratory assessments and vital signs [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) were AEs observed at the same time as or after starting administration of the study drug, and before the start of another treatment, if any. A treatment-related TEAE was defined as a TEAE whose relationship to study drug was assessed as “possible” or “probable” by the investigator, or whose relationship to study drug is missing. FAS population. Only one death occurred after patient was discontinued from the study but during serious adverse event 30 day follow-up window.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug until end of study. Treatment was a total of 58 weeks.
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Since the enrollment for the study was terminated early due to poor recruitment, the data obtained are insufficient to make any meaningful comparison of systemic exposure of tacrolimus between the 2 treatment regimens. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Concentration (Cmax) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
FAS population. N equals number of patients with pharmacokinetic data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1, Day 3, Day 7 and Day 42.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Attain Maximum Concentration (Tmax) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
FAS population. If Cmax occurred on more than one time point, the first time it occurred was considered for tmax. N equals number of patients with pharmacokinetic data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1, Day 3, Day 7 and Day 42.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Concentration prior to the morning dose C24 (24 hours after morning dose of once daily advagraf or 12 hours after evening dose of twice daily prograf) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
FAS population. N equals number of patients with pharmacokinetic data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1, Day 3, Day 7 and Day 42.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Rejection Episodes | ||||||||||||||||||
End point description |
FAS population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 58 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Subject survival | |||||||||
End point description |
FAS population. Only one death occurred in the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 58 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Graft survival | |||||||||
End point description |
FAS population. Graft loss was defined as retransplantation, nephrectomy, death or dialysis ongoing at the End of Study or at discontinuation unless superseded by follow-up information.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 58 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study drug until end of study. TEAEs were AEs observed at the same time as or after starting study drug, and before the start of another treatment, if any. Treatment was a total of 58 weeks.
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Adverse event reporting additional description |
An AE is defined as any untoward medical occurrence in a subject administered a study drug and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. FAS population.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
11.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Advagraf
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Reporting group description |
Advagraf in strengths of 0.5mg, 1mg, 3mg and 5mg capsules for once daily oral administration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Prograf
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Reporting group description |
Prograf in strengths of 0.5mg, 1mg and 5mg capsules for twice daily oral administration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The study was terminated early due to poor recruitment. The data obtained are insufficient to draw firm conclusions from the results of this study. |