| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pacientes con cáncer de mama positivo para receptores estrogénicos (RE) /Patients with breast cancer estrogen receptor positive (ER) |
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| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
En la parte A de este estudio, el objetivo principal es evaluar la eficacia de la combinación de ridaforolimus y dalotuzumab en comparación con exemestano mediante el análisis de la supervivencia sin progresión en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos que hayan progresado después del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, y en el subgrupo de pacientes con tumores de mama con alto grado de proliferación, medido por un índice de marcado Ki67 elevado.
En la parte B de este estudio, el objetivo principal es evaluar la eficacia de la combinación de ridaforolimus y dalotuzumab en comparación con ridaforolimus y dalotuzumab en monoterapia, mediante el análisis de la supervivencia sin progresión en la población del estudio determinada por los resultados de la parte A. Ver protocolo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos que hayan presentado progresión después del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa no esteroideos, los objetivos secundarios de este ensayo son:
Evaluar la tasa de respuesta objetiva con la combinación de ridaforolimus y dalotuzumab en comparación con exemestano (en la parte A) y en comparación con ridaforolimus y dalotuzumab en monoterapia (en la parte B) en la población global del estudio y en el subgrupo de pacientes con tumores de mama con alto grado de proliferación.
Calcular la tasa de supervivencia global que se observa con la combinación de ridaforolimus y dalotuzumab en comparación con exemestano (en la parte A) y en comparación con ridaforolimus y dalotuzumab en monoterapia (en la parte B) en la población global del estudio y en el subgrupo de pacientes con tumores de mama con alto grado de proliferación. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (los tumores localmente avanzados no podrán ser susceptibles de cirugía ni radioterapia con fines curativos) confirmado por histología y que presenta las siguientes características anatomopatológicas según el laboratorio local:
• Receptor de estrógenos positivo, determinado según los criterios del laboratorio local. La definición de RE+ deberá incluir, como mínimo, > ó =1 % de células tumorales positivas por inmunohistoquímica, con independencia de la intensidad (Goldhirsh 2009).
• HER-2 negativo según las normas del laboratorio local del centro (fluorescencia in situ [FISH] negativa o menos de 3+ mediante inmunohistoquímica).
2. La paciente es posmenopáusica, lo que se define por la presencia de uno de los siguientes criterios:
• ovariectomía bilateral previa; O
• 12 meses desde la última menstruación sin histerectomía previa (las pacientes de menos de 45 años de edad que cumplan este criterio deberán presentar también demostración bioquímica de posmenopausia, con arreglo a los criterios del centro sobre FSH y LH para mujeres posmenopáusicas); O
• demostración bioquímica de posmenopausia, con arreglo a los criterios del centro sobre FSH y LH para mujeres posmenopáusicas, en el caso de las pacientes menores de 60 años con una histerectomía previa sin ovariectomía bilateral.
3. La paciente ha presentado recidiva o progresión después del tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (anastrozol o letrozol) como tratamiento adyuvante o para metástasis. Además, la paciente habrá recibido al menos una línea de tratamiento endocrino para la enfermedad metastásica; o si no la ha recibido, la paciente deberá haber presentado una recidiva en los 6 meses siguientes a la última dosis de anastrozol o letrozol, administrado como adyuvante. Se permite un máximo de dos líneas de tratamiento endocrino previo. Se permite hasta una línea de quimioterapia previa en caso de metástasis. Las pacientes también podrán haber recibido quimioterapia en el contexto adyuvante/neoadyuvante.
4. Al menos una lesión metastásica mensurable según los RECIST (si se trata de una lesión solitaria, se precisa confirmación histológica/citológica de su naturaleza neoplásica).
• Excepción: podrán participar pacientes on metástasis óseas múltiples pero sin otra afectación mensurable. Las pacientes que sólo tengan metástasis óseas deberán presentar al menos dos de ellas en la gammagrafía ósea, y se deberá acreditar la progresión durante el tratamiento previo, basándose en la aparición de lesiones nuevas.
5. Se precisa una muestra de tumor para archivo de calidad y cantidad adecuadas para la determinación central de Ki67. Se precisa una bloque de tejido incluido en parafina o un mínimo de cinco (5) cortes de cinco (5) micras de grosor. Se determinará el índice de marcado Ki67 de todas las pacientes antes de la inclusión, y se utilizará para la estratificación de las pacientes en función del grado de proliferación (alto y bajo).
• Si se ha determinado el Ki67 de la paciente en el laboratorio local antes de la aleatorización, se utilizará este dato para el reclutamiento y la estratificación, y se enviarán muestras de tumor de archivo al laboratorio de anatomía patológica central en las 2 semanas siguientes a la aleatorización.
• Si no se dispone de una determinación local de Ki67 antes de la aleatorización, para el reclutamiento y la estratificación se utilizará el índice de marcado Ki67 determinado por el laboratorio central. La muestra de tumor para archivo debe presentarse durante la selección, y los resultados deberán estar disponibles antes de la aleatorización.
• En la parte A, si se han reclutado 70 pacientes con tumor de baja proliferación (con Ki67 < 15 %) antes de que termine el reclutamiento total, el estrato de proliferación baja estará lleno, y sólo se podrán reclutar pacientes con índice de marcado Ki67 superior o igual al 15 %.
• Basándose en los resultados de la parte A, en la parte B sólo se incluirán pacientes con alto grado de proliferación (Ki67 > ó= 15 %), si no se modifica el protocolo.
• Sólo el PROMOTOR podrá obligar a que se utilice la determinación central de Ki67 para la inclusión y/o la estratificación sin modificar el protocolo, si lo estima necesario a la vista de los datos obtenidos del ensayo.
6. La paciente debe acceder voluntariamente a participar dando su consentimiento informado por escrito.
7. La paciente tiene >ó= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
8. Estado funcional <o= 1 en la escala del estado funcional del ECOG.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
10. Funcionamiento adecuado de los órganos, como indican los siguientes valores analíticos (ver protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. La paciente recibe otro tratamiento antitumoral sistémico concomitante, incluidos los fármacos hormonales y los inhibidores de HER-2.
• Se permite el uso de bisfosfonatos para el tratamiento de las metástasis óseas, siempre que empezaran a administrarse al menos 28 días antes de la aleatorización.
2. La paciente participa en la actualidad en un estudio de un compuesto o dispositivo en investigación, o lo ha hecho en los 30 días previos a la administración inicial del fármaco del estudio.
3. La paciente ha recibido anteriormente rapamicina o análogos de rapamicina, como ridaforolimus, temsirolimus o everolimus.
4. La paciente ha recibido tratamiento previo con inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PI3K u otros productos en investigación que actúan sobre las vías PI3K, AKT o mTOR.
5. La paciente recibe corticosteroides de forma crónica, administrados en dosis superiores a las utilizadas para el tratamiento de sustitución normal.
6. La paciente ha recibido quimioterapia, radioterapia, tratamiento con productos biológicos o tratamiento hormonal en las 4 semanas (6 semanas para las nitrosoureas, mitomicina C o bevacizumab y 2 semanas para los inhibidores de cinasas) previas a su entrada en el estudio, o no se ha recuperado de los acontecimientos adversos ocasionados por el tratamiento previo hasta un grado 1 o hasta el nivel basal como mínimo.
7. Metástasis cerebral activa o carcinomatosis leptomeníngea; podrán participar las pacientes con metástasis cerebrales tratadas de forma adecuada que cumplan los siguientes criterios:
• Ausencia de signos de progresión o de lesiones nuevas en la RM obtenida como mínimo en los 3 meses siguientes al diagnóstico inicial de metástasis cerebrales.
• No se precisan corticosteroides para las metástasis cerebrales.
8. Alergia a los antibióticos macrólidos.
9. Infección activa que haya precisado tratamiento antibiótico.
10. Enfermedad cardiovascular importante o no controlada, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de clase III IV de la NYHA o angina inestable, o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
11. La paciente padece diabetes de tipo 1 o 2 mal controlada, definida por una hemoglobina A1C mayor del 8 % o una glucemia en ayunas > 160 mg/dl.
12. La paciente es seropositiva para el VIH.
13. La paciente tiene antecedentes de hepatitis B o C activa. Podrán participar las pacientes seropositivas cuyo único dato de exposición previa a la hepatitis sea la presencia del anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B.
14. La paciente presenta algún trastorno psiquiátrico o toxicomanía que puede afectar a la prestación del consentimiento informado o a su cooperación con los requisitos del ensayo.
15. La paciente no se ha recuperado de forma suficiente de un procedimiento quirúrgico anterior o se ha sometido a cualquier procedimiento quirúrgico importante en las 2 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio (las pacientes a las que se haya colocado recientemente un acceso venoso central se considerarán elegibles si se han recuperado).
16. La paciente tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que puedan confundir los resultados del estudio o afectar a su participación durante todo el estudio, o no es conveniente para ella participar.
17. La paciente necesita tratamiento simultáneo con medicamentos que sean inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP3A). Las pacientes deben estar al menos 2 semanas sin recibir estos medicamentos antes de tomar la primera dosis de ridaforolimus. Se permiten los medicamentos concomitantes que son metabolizados por la CYP3A (p. ej., simvastatina o atorvastatina). En el Apéndice 6.1 se recogen ejemplos de inductores e inhibidores de la CYP3A. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Supervivencia libre de progresión |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Paralelos con posibilidad de cruzado en caso determinados. |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Single agent ridaforolimus and single agent dalotuzumab |
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| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 11 |
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