Clinical Trial Results:
A Phase I/II, Randomized, Safety and Ascending Dose Ranging Study of Intrathecal Idursulfase-IT administered in conjunction with intravenous Elaprase in Pediatric Patients with Hunter Syndrome and Cognitive Impairment
Summary
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EudraCT number |
2010-020048-36 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
29 Oct 2012
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Sep 2019
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First version publication date |
01 Jan 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
HGT-HIT-045
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00920647 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Shire Human Genetic Therapies, Inc.
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Sponsor organisation address |
300 Shire Way, Lexington, United States, 02421
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Public contact |
Medical Information, Shire Human Genetic Therapies, 001 866-888-0660 ext.2 , US_ShireHGT_Medicalinformation@shire.com
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Scientific contact |
Medical Information, Shire Human Genetic Therapies, 001 866-888-0660 ext.2 , US_ShireHGT_Medicalinformation@shire.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Jul 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Oct 2012
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the safety and tolerability of ascending doses of idursulfase-IT administered via a surgically implanted intrathecal drug delivery device (IDDD) once monthly for 6 months in pediatric patients with Hunter syndrome who have cognitive impairment and who have previously received and tolerated a minimum of 6 months of treatment with Elaprase® (idursulfase for intravenous administration)
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the United States (US) Food and Drug
Administration (FDA) Institutional Review Board (IRB) regulations in 21 Code of Federal Regulations (CFR) 56 and the International Conference on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. Cautious dose escalation and rigorous safety monitoring by a DSMB were implemented to ensure patient safety throughout this clinical study.
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Background therapy |
All patients, regardless of randomization, received a weekly infusion of Elaprase [0.5 milligram/kilogram, intravenously (IV)]. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Nov 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
30 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Worldwide total number of subjects |
16
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EEA total number of subjects |
5
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
16
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants took part in the study at 2 investigational sites from 18 November 2009 to 29 October 2012. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening of all patients occurred between 0 and 60 days prior to randomization. | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Control | |||||||||||||||
Arm description |
Three dose cohorts were planned. Within each dose cohort, patients were randomized to 1 of 2 treatment options: treatment with study drug or no treatment with 4 treated patients per dose group and a total of 4 untreated patients (1-2 untreated patients were assigned in each dose cohort). Untreated patients did not undergo surgical placement of an intrathecal drug delivery device (IDDD) and did not receive Idursulfase-Intrathecal (IT). | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Idursulfase IT (1 mg) | |||||||||||||||
Arm description |
The original design of the study was to test the dose levels of 10, 30 and 100 mg. This was based on a calculation of a minimally effective dose around 10 mg, with subsequent dose levels being chosen as increasing half-log steps. During the conduct of the study; however, it became clear that the 10 mg dose elicited a strong pharmacodynamic response, as measured by a dramatic and sustained drop in the cerebrospinal fluid (CSF) glycosaminoglycan (GAG) levels. This indicated the need to explore a lower level as a minimally effective dose level, leading to the introduction of the 1 mg group; replacing the planned 100 mg group. Enrollment of patients in this dose cohort commenced after the last patient had been enrolled in 30 mg dose cohort. Four patients were enrolled in the 1 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 1 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idursulfase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
HGT-2310
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Injected monthly using an intrathecal drug delivery device (IDDD; PORT-A-CATH® II Low Profile™ Intrathecal Implantable Access System)
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Arm title
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Idursulfase IT (10 mg) | |||||||||||||||
Arm description |
Four patients were enrolled in the 10 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 10 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idursulfase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
HGT-2310
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Injected monthly using an intrathecal drug delivery device (IDDD; PORT-A-CATH® II Low Profile™ Intrathecal Implantable Access System)
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Arm title
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Idursulfase IT (30 mg) | |||||||||||||||
Arm description |
Four patients were enrolled in the 30 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 30 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Idursulfase
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
HGT-2310
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Injected monthly using an intrathecal drug delivery device (IDDD; PORT-A-CATH® II Low Profile™ Intrathecal Implantable Access System)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Control
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Reporting group description |
Three dose cohorts were planned. Within each dose cohort, patients were randomized to 1 of 2 treatment options: treatment with study drug or no treatment with 4 treated patients per dose group and a total of 4 untreated patients (1-2 untreated patients were assigned in each dose cohort). Untreated patients did not undergo surgical placement of an intrathecal drug delivery device (IDDD) and did not receive Idursulfase-Intrathecal (IT). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Idursulfase IT (1 mg)
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Reporting group description |
The original design of the study was to test the dose levels of 10, 30 and 100 mg. This was based on a calculation of a minimally effective dose around 10 mg, with subsequent dose levels being chosen as increasing half-log steps. During the conduct of the study; however, it became clear that the 10 mg dose elicited a strong pharmacodynamic response, as measured by a dramatic and sustained drop in the cerebrospinal fluid (CSF) glycosaminoglycan (GAG) levels. This indicated the need to explore a lower level as a minimally effective dose level, leading to the introduction of the 1 mg group; replacing the planned 100 mg group. Enrollment of patients in this dose cohort commenced after the last patient had been enrolled in 30 mg dose cohort. Four patients were enrolled in the 1 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 1 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Idursulfase IT (10 mg)
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Reporting group description |
Four patients were enrolled in the 10 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 10 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Idursulfase IT (30 mg)
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Reporting group description |
Four patients were enrolled in the 30 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 30 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Control
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Reporting group description |
Three dose cohorts were planned. Within each dose cohort, patients were randomized to 1 of 2 treatment options: treatment with study drug or no treatment with 4 treated patients per dose group and a total of 4 untreated patients (1-2 untreated patients were assigned in each dose cohort). Untreated patients did not undergo surgical placement of an intrathecal drug delivery device (IDDD) and did not receive Idursulfase-Intrathecal (IT). | ||
Reporting group title |
Idursulfase IT (1 mg)
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Reporting group description |
The original design of the study was to test the dose levels of 10, 30 and 100 mg. This was based on a calculation of a minimally effective dose around 10 mg, with subsequent dose levels being chosen as increasing half-log steps. During the conduct of the study; however, it became clear that the 10 mg dose elicited a strong pharmacodynamic response, as measured by a dramatic and sustained drop in the cerebrospinal fluid (CSF) glycosaminoglycan (GAG) levels. This indicated the need to explore a lower level as a minimally effective dose level, leading to the introduction of the 1 mg group; replacing the planned 100 mg group. Enrollment of patients in this dose cohort commenced after the last patient had been enrolled in 30 mg dose cohort. Four patients were enrolled in the 1 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 1 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | ||
Reporting group title |
Idursulfase IT (10 mg)
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Reporting group description |
Four patients were enrolled in the 10 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 10 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. | ||
Reporting group title |
Idursulfase IT (30 mg)
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Reporting group description |
Four patients were enrolled in the 30 mg dose cohort, underwent surgical placement of an IDDD, and received 30 mg idursulfase as an IT injection via the IDDD once per month (ie, every 28 days) for 6 months. |
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End point title |
Number of Serious Adverse Events (SAE) [1] | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical methodology supporting the trial focused on descriptive methods given the early phase and objectives of the trial (primarily evaluation of safety). Summary tables tabulated the mean, standard deviation (SD) or standard error, 95% confidence intervals (CI) for the mean, median, minimum, and maximum values for continuous variables and the number and percentage of patients for categorical variables; a missing category was added as needed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Treatment Emergent Adverse Events (AE) [2] | |||||||||||||||
End point description |
ITT patient population
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 23
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical methodology supporting the trial focused on descriptive methods given the early phase and objectives of the trial (primarily evaluation of safety). Summary tables tabulated the mean, standard deviation (SD) or standard error, 95% confidence intervals (CI) for the mean, median, minimum, and maximum values for continuous variables and the number and percentage of patients for categorical variables; a missing category was added as needed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety: Changes in Cerebrospinal Fluid (CSF) White Blood Cells (WBC) [3] | |||||||||||||||
End point description |
White blood cell count in CSF was monitored throughout the study as a way of assessing any potential inflammation of the meninges induced by idursulfase-IT.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical methodology supporting the trial focused on descriptive methods given the early phase and objectives of the trial (primarily evaluation of safety). Summary tables tabulated the mean, standard deviation (SD) or standard error, 95% confidence intervals (CI) for the mean, median, minimum, and maximum values for continuous variables and the number and percentage of patients for categorical variables; a missing category was added as needed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety: Development of Anti-idursulfase Antibodies (CSF) [4] | |||||||||||||||
End point description |
Reflects development of anti-idursulfase antibodies post baseline
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical methodology supporting the trial focused on descriptive methods given the early phase and objectives of the trial (primarily evaluation of safety). Summary tables tabulated the mean, standard deviation (SD) or standard error, 95% confidence intervals (CI) for the mean, median, minimum, and maximum values for continuous variables and the number and percentage of patients for categorical variables; a missing category was added as needed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety: Development of Anti-idursulfase Antibodies (Serum) [5] | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical methodology supporting the trial focused on descriptive methods given the early phase and objectives of the trial (primarily evaluation of safety). Summary tables tabulated the mean, standard deviation (SD) or standard error, 95% confidence intervals (CI) for the mean, median, minimum, and maximum values for continuous variables and the number and percentage of patients for categorical variables; a missing category was added as needed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Clinically Significant Electrocardiogram (ECG) Findings at Any Time During the Study [6] | |||||||||||||||
End point description |
ECG parameters included: heart rate, sinus rhythm, atrial/ventricular hypertrophy, PR, QRS, QT, and QTc intervals.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
6 months
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Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical methodology supporting the trial focused on descriptive methods given the early phase and objectives of the trial (primarily evaluation of safety). Summary tables tabulated the mean, standard deviation (SD) or standard error, 95% confidence intervals (CI) for the mean, median, minimum, and maximum values for continuous variables and the number and percentage of patients for categorical variables; a missing category was added as needed. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in CSF Glycosaminoglycans (GAGs) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from Baseline to Week 27.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 27
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Level of Idursulfase in the CSF Compartment Resulting From Monthly Idursulfase IT Administrations [7] | ||||||||
End point description |
Samples collected from patients treated at doses of 1 mg and 30 mg, as well as the control group, were below the lower limit of detection of the bioanalytical method (3.13 nanogram/millilitre).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 27 (end of study)
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Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Subjects in the control group did not receive Idursulfase-IT, so the concentration of CSF Idursulfase could not be measured in these patients. Samples collected from subjects in the 1 mg group and the 30 mg group were below the lower limit of detection of the bioanalytical method (3.13 ng/mL). |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Concentration of Idursulfase in the Serum After a Single Administration in Conjunction With Elaprase [8] | ||||||||||||
End point description |
Values below lower limit of quantitation (LLOQ) are listed as 0.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 3
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Subjects in the control group did not receive Idursulfase-IT, so the concentration of serum Idursulfase could not be measured in these patients. Data were not available for the calculations in the patients of 1 mg Idursulfase-IT group at Week 3. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Concentration of Idursulfase in Serum After Repeated Doses of Intrathecal Idursulfase-IT Given in Conjunction With Elaprase [9] | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 23
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Subjects in the control group did not receive Idursulfase-IT, so the concentration of serum Idursulfase could not be measured in these patients. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change From Baseline in Urinary GAGs | ||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change from Baseline to Week 27.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 27
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Time of informed consent until 30 days after the patient's end of study visit.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
12.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Control
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Reporting group description |
Untreated patients | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Idursulfase Intrathecal (IT) (1 mg)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Idursulfase IT (10 mg)
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Reporting group title |
Idursulfase IT (30 mg)
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Feb 2008 |
Clarify information and text related to:
• Safety-related stopping rules (such that if any patient experienced a study drug-related, life-threatening [Grade 4] AE or death, or if 2 or more patients experienced a Grade 3 AE considered possibly or probably related to study drug by the sponsor, then the site would be instructed to halt idursulfase-IT administration to all patients). |
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25 Jul 2008 |
• Allow for surgical insertion of the IDDD (PORT-A-CATH device);
• Allow for the addition of 4 patients to participate in screening, baseline, and end of study procedures, but not to receive the IDDD or study drug;
• Clarify information and text related to:
• Safety-related stopping rules (such that if any patient experienced a study drug-related, life-threatening [Grade 4] AE or death, or if 2 or more patients experienced a Grade 3 AE considered possibly or probably related to study drug by the sponsor, then the site would be instructed to halt idursulfase-IT administration to all patients).
• Updating and reformatting of references. |
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29 Oct 2008 |
• Incorporated an independent review by a DSMB
• Allow for proteomic marker testing in plasma and CSF
• Clarify information and text related to:
• The removal of the abbreviation I2S for the drug product idursulfase
• The definition of infusion-related reactions and SAE reporting |
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21 Jan 2009 |
• Clarify information and text related to:
• Secondary endpoints (minor change in text);
• Inclusion criteria (added an alternate way to show evidence of early stage Hunter syndrome-related CNS involvement, specifically if the patient is assessed to be between 2 and 3 standard deviations below the mean overall IQ of the healthy population);
• Study procedures (clarification of study visit dates, change in text for hearing
assessments, addition of X-ray to confirm placement of the device, addition of text
regarding neurological screening assessments performed on Day 7);
• Clarify that the safety analysis population is to include all enrolled patients;
• Include information about an extension study. |
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08 Jul 2009 |
• Clarify information and text related to:
• Removal of redundant text from inclusion criterion 3b;
• Removal of the IDDD in patients who discontinue participation in the study;
• CSF sampling and measurement of opening pressure;
• Study procedures (components of physical examinations, timing of vision and hearing assessment, serum chemistry assessments, urinary GAG assessments, auditory brainstem response, surgical implantation of the IDDD [suture removal, removal of a nonfunctional device], performance of X-ray, timing of neurological assessments, neurodevelopmental/behavioral assessments.) |
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21 Oct 2009 |
• Clarify information and text related to:
• Dose escalation guidelines (role of DSMB);
• Inclusion criterion 1b (add documented mutation of iduronate-2 sulfatase gene as part of eligibility for the trial);
• Inclusion criteria 3 (relating to increase in the acceptable range of IQ values – changed from “between 2 and 3 standard deviations below the mean” to “from 2 to 3.5 standard deviations below the mean”
• Study procedures (timing of serum chemistry assessments, BRIEF neurobehavioral assessment, removal of local postoperative neurological examination at week 2);
• Update to Medical Monitor’s contact information. |
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23 Mar 2010 |
• Clarify information and text related to:
• Inclusion criteria (increase the acceptable IQ range and description of cognitive
impairment in terms of IQ score: an IQ between 77 and 47 (corresponding to a level between 1.5 and 3.5 standard deviations below the mean overall IQ of the healthy population)
• Exclusion criteria (revision of IQ criteria consistent with change to inclusion criterion above, minor change to clarify that opening CSF pressure upon lumbar puncture may not exceed 30.0 cm H20);
• Study procedures (revise timing of baseline assessments to precede
enrollment/randomization and to be completed in conjunction with confirmatory
screening assessments, revise the naming of study visits, institute a delay between randomization and the initial study week for untreated patients to align elapsed time on study with that of treated patients, institute an interim safety follow-up telephone contact for untreated patients, increase the allowable window for the screening visit neurodevelopmental assessments);
• Corrections or clarifications to terminologies.
• Revise safety objectives of the study to emphasize that the study’s primary objective and respective endpoint is the investigation of the safety and tolerability of idursulfase-IT;
• Allow for more than one main clinical site;
• Clarify communication between the medical monitor and investigator(s) of reviewed patient safety data. |
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07 Jun 2010 |
• Clarify information and text related to:
• Feed back from the clinical site regarding the labels describing timing of the study periods and study assessments. The study assessment weeks were modified to revert numbering and titles of study weeks to that described in Amendment 6;
• Study procedures (clarify timing of randomization (Day 0), eliminate Day 2 neurological exam, correct timing of the brief neurodevelopmental assessment;
• Revise text requiring that all deaths during the study be reported to the IEC/IRB. Expedited reports of study drug-related deaths are to be provided to the IRB; however, reporting of nonrelated deaths is not required by IEC/IRB, and the statement that details reporting unrelated deaths was stricken from the protocol. |
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16 Aug 2010 |
• Clarify information and text related to:
• Inclusion criteria modified to include:
• Pediatric patients from 3 to 17 years of age, inclusive, with Hunter syndrome who have cognitive impairment defined as a measurable IQ of 77 or less
• Flexibility in the protocol language such that potentially eligible patients with inadequate cognitive status for full neurodevelopmental testing may still be acceptable for participation in the study;
• Study procedures (addition of the BSID-III to the protocol as an alternative to the DASII)
• Text was added describing the classification of AEs with respect to study drug, study drug administration device, and associated procedures.
• Introductory text was updated with currently available information concerning the safety profiles of idursulfase-IT and Elaprase derived from the current edition of the Idursulfase-IT Investigator’s Brochure.
• Minor edits and/or corrections were made to more closely align in-text descriptions of study procedures with tabulations and footnotes in the Schedules of Study Procedures. |
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09 Feb 2011 |
• Clarify information and text related to:
• The period of time for conduct of screening assessments was extended from 30 days to 60 days;
• The timing of patient enrollment during the dose escalation process was modified such that the third and fourth patients within a dose group could both be enrolled upon confirmation of safety following administration of the first dose of study drug to the second patient (previous versions of the protocol required that dosing of the fourth patient be delayed until the third patient had received the first dose of study drug). |
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26 Apr 2011 |
• Clarify information and text related to:
• The timing of vital sign and urine GAG assessments for treated patients;
• Updated safety information concerning idursulfase-IT and Elaprase from ongoing
studies;
• Introduce an additional dose group (Group 4) of 4 patients to receive 6 monthly doses of idursulfase–IT at a revised lowest planned dose level (1 mg) to be administered during the study. The addition of this new dose group was intended to explore the lower end of the dose-response relationship. |
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20 Jul 2011 |
• Clarify information and text related to:
• Operational aspects of the study, most notably, adjustments to the timing of PK
evaluations;
• Updated safety information concerning IDDD and an appendix intended to assist in
investigation and management in the event of a mechanical IDDD failure;
• Clarify that the 2 no-treatment patients originally intended for the 100 mg cohort would instead be randomized as part of the 1 mg cohort. |
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10 Apr 2012 |
• To eliminate evaluation of idursulfase-IT at the highest initially planned dose level of 100 mg
• Clarify information and text related to:
• Operational aspects of the study, including clarifications to the timing of pre-treatment urine sample and PK blood sample collection, allowance of a time window for vital signs collection
• To include up-to-date nonclinical and clinical safety data derived from the annual update of the Idursulfase-IT Investigator’s Brochure (data cutoff date 19 January 2012)
• To remove information specific to the Smith’s Medical IDDD in relation to investigation and management of device failures
• To define the Intent-to-Treat (ITT) analysis population as all randomized patients. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Untreated control subjects were not implanted with an IDDD. Concentration of idursulfase in all CSF samples post single dose of idursulfase-IT were below the lower limit of quantitation of the bioanalytical method; therefore no results are reported. |