| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiplo recidivante o refrattario |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a type of blood cancer that affects the white blood cells that produce antibodies. |
| Il Mieloma Multiplo e' una tipologia di tumore del sangue che colpisce i globuli bianchi che producono anticorpi. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the Progression-Free Survival of lenalidomide/low-dose dexamethasone + elotuzumab (LdE) versus lenalidomide/low-dose dexamethasone (Ld) in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma (MM). |
| confrontare la PFS ottenuta con lenalidomide/desametasone a basso dosaggio + elotuzumab (LdE) rispetto a lenalidomide/desametasone a basso dosaggio (Ld) in soggetti con mieloma multiplo (MM) recidivante o refrattario. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To compare objective response rate (>or= PR) of LdE versus Ld - To compare overall survival of LdE versus Ld. Exploratory Objectives: - To assess safety in each arm - To assess the time to tumor response and duration of response among subjects who had an objective response and to assess time in response among all randomized subjects - To assess the time to subsequent therapy in each arm - To assess the Health-related Quality of Life (HRQOL) outcomes (EORTC QLQ-C30 and QLQ-MY20) and the Brief Pain Inventory- Short Form (BPI-SF). - To measure the serum concentrations of elotuzumab, in the presence of lenalidomide and dexamethasone - To evaluate the immunogenicity of elotuzumab. Pharmacogenetic research objective: To study the association between genetic variation and drug response. Bristol-Myers Squibb may also use the DNA to study the causes and further progression of MM. |
| 1) confrontare il tasso di risposta obiettiva (³ PR) di LdE rispetto a Ld; 2) confrontare la sopravvivenza generale con LdE rispetto a Ld. Obiettivi esplorativi: • valutare la sicurezza in ciascun braccio; • determinare il tempo alla risposta del tumore e la durata della risposta nei soggetti che hanno presentato una risposta obiettiva e il tempo alla risposta per tutti i soggetti randomizzati; • determinare il tempo alla terapia successiva in ciascun braccio; • valutare gli esiti dei questionari sulla qualita' di vita correlata alla salute (HRQOL) EORTC QLQ-C30 e QLQ-MY20 e del Brief Pain Inventory `€“ Short Form (BPI-SF); • misurare le concentrazioni sieriche di elotuzumab in presenza di lenalidomide e desametasone; • valutare l`€™immunogenicita' di elotuzumab. Obiettivo della ricerca farmacogenetica: studiare l`€™associazione tra la variabilita' genetica e la risposta ai farmaci. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Signed Written Informed Consent a) Subject is, in the investigator`s opinion, willing and able to comply with the protocol requirements. b) Subject has given voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to their future medical care. 2) Target Population a) Age >or= 18 years or legal age of consent per local regulations b) ECOG performance status <or= 2 c) Life-expectancy > 3 months d) Documented evidence of multiple myeloma and i) Received between 1 to 3 prior lines of therapy with documented progression by EBMT criteria after the most recent therapy AND ii) Measureable disease: serum IgG, IgA, IgM M-protein >or= 0.5 g/dL or serum IgD M-protein >or= 0.05 g/dL or >or= 200 mg urinary M-protein excretion /24-hour. e) Prior lenalidomide exposure is permitted only if they fulfill all of the following: i) Best response achieved was >or= PR ii) Were not refractory to prior lenalidomide defined as no progression while receiving lenalidomide or within 9 months of last dose of lenalidomide iii) Subject did not discontinue lenalidomide due to a Grade >or= 3 related AE iv) Subject did not receive more than 9 cycles of lenalidomide and had at least 9 months between the last dose of lenalidomide and progression 3) Age and Reproductive Status a) Men and women of childbearing potential (WOCBP) must be using 2 acceptable methods of contraception to avoid pregnancy throughout the study for a period of at least 1 month (4 weeks) before and women for up to 8 weeks, men for up to 90 days after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. b) Women must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG). The first should be performed within 10 - 14 days and the second within 24 hours prior to the start of the investigational product. A prescription for lenalidomide for a female of childbearing potential must not be issued by the prescriber until negative pregnancy tests have been verified by the prescriber. c) Women must not be breastfeeding. d) Men must agree to use a latex condom and a second form of birth control during sexual contact with WOCBP, even if they have had a successful vasectomy, and must agree to not donate semen during study drug therapy and for 90 days after therapy. e) Subjects must be willing to refrain from blood donations during study drug therapy and for 8 weeks after therapy.4) Pharmacogenetic: To participate in the Pharmacogenetic Sample Amendment, subjects must provide a signed Pharmacogenetic Blood DNA informed consent. |
| 1) Firma del consenso informato scritto a) Il soggetto, secondo lo sperimentatore, e' disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo. b) Il soggetto ha fornito il proprio consenso informato scritto e volontario prima dell`€™esecuzione di qualsiasi procedura inerente allo studio che non rientri nelle normali cure mediche, con l`€™intesa che potra' ritirare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudicare le cure mediche future. 2) Popolazione target a) Eta' `‰¥ 18 anni o maggiore eta' per il consenso secondo le normative locali b) Indice di performance ECOG `‰¤ 2 c) Aspettativa di vita > 3 mesi d) Evidenza documentata di mieloma multiplo e i) da 1 a 3 precedenti linee di terapia con progressione documentata mediante i criteri EBMT dopo la terapia piu' recente (vedere Appendice 1 per la definizione di popolazione di pazienti e di precedenti linee di terapia) E ii) malattia misurabile: proteina M IgG, IgA, IgM nel siero `‰¥ 0,5 g/dL o proteina M IgD nel siero `‰¥ 0,05 g/dL o escrezione urinaria di proteina M `‰¥ 200 mg /24 ore. e) La precedente esposizione a lenalidomide e' consentita solo se i soggetti soddisfano i seguenti criteri: i) la migliore risposta ottenuta e' `‰¥ PR ii) non erano refrattari a precedente lenalidomide definita come assenza di progressione durante il trattamento con lenalidomide oppure entro 9 mesi dall`€™ultima dose di lenalidomide iii) il soggetto non ha interrotto lenalidomide a causa di un AE correlato di grado `‰¥ 3 iv) il soggetto non ha ricevuto piu' di 9 cicli di lenalidomide e sono trascorsi almeno 9 mesi tra l`€™ultima dose di lenalidomide e la progressione. 3) Eta' e stato riproduttivo a) Uomini e donne in eta' fertile devono usare 2 metodi accettabili di contraccezione per evitare la gravidanza nel corso dello studio per un periodo di almeno 1 mese (4 settimane) prima dell`€™ultima dose di prodotto sperimentale e dopo di essa, le donne per un periodo fino a 8 settimane e gli uomini per un periodo fino a 90 giorni, in maniera tale che il rischio di gravidanza sia ridotto al minimo. Vedere la Sezione 3.3.3 per la definizione di `€œdonne in eta' fertile`€ e le linee guida del piano per la gestione del rischio relativo a Revlimid. b) Le donne devono presentare un risultato negativo a un test di gravidanza su siero o urine (sensibilita' minima 25 IU/L o unita' equivalenti di HCG). Il primo deve essere eseguito entro 10-14 giorni e il secondo entro 24 ore prima dell`€™inizio del trattamento con il prodotto sperimentale. Il prescrittore non deve effettuare una prescrizione di lenalidomide per una donna in eta' fertile prima di avere verificato il risultato negativo ai test di gravidanza. c) Le donne non devono allattare. d) Gli uomini devono acconsentire a utilizzare un preservativo in lattice e un secondo metodo contraccettivo in caso di rapporti sessuali con donne in eta' fertile (anche se sono stati sottoposti a vasectomia), e devono acconsentire a non donare il seme durante la terapia con il farmaco in studio e per 90 giorni dopo la terapia. e) I soggetti devono acconsentire ad astenersi da donazioni di sangue durante la terapia con il farmaco in studio e per 8 settimane dopo la terapia. 4)Farmacogenetica: per partecipare all`Ememdnamento per la raccolta del campione ematico per la farmacogenetica i soggetti dovranno firmare un modulo di consenso informato per la raccolta del campione di DNA per la farmacogenetica. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Target Disease Exceptions a) Subjects with non-secretory or oligo-secretory or free light-chain only myeloma b) Active plasma cell leukemia (defined as either 20% of peripheral WBC comprised of plasma/CD138+ cells or an absolute count of 2 x 10E9/L). 2) Medical History and Concurrent Diseases a) All Adverse Events of any prior chemotherapy, surgery, or radiotherapy not resolved to NCI CTCAE (v. 3.0) Grade <or= 2 b) Known or suspected cardiac amyloidosis; POEMS syndrome (plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) c) Significant cardiac disease as determined by the investigator including: i) Known or suspected cardiac amyloidosis ii) Congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification; iii) Uncontrolled angina, hypertension or arrhythmia iv) Myocardial infarction in past 6 months v) Any uncontrolled or severe cardiovascular disease d) Prior cerebrovascular event with persistent neurologic deficit e) Known history of, or documented positive hepatitis B or C or HIV infection f) Any medical conditions that, in the investigator`€™s opinion, would impose excessive risk to the subject. Examples of such conditions include: i) Any uncontrolled disease, such as pulmonary disease, infection, seizure disorder ii) Active infection of Hepatitis A or that requires parenteral anti-infective treatment iii) Any altered mental status or any psychiatric condition that would interfere with the understanding of the informed consent g) Prior or concurrent malignancy, except for the following: i) Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer ii) Cervical carcinoma in situ iii) Adequately treated Stage I or II cancer from which the subject is currently in complete remission. iv) Or any other cancer from which the subject has been disease-free for <or= 3 years h) Uncontrolled diabetes (defined as Hgb A1C >or= 8.0% and fasting glucose >or= 160 mg/dl). i) Unable to tolerate thromboembolic prophylaxis including, as clinically indicated, aspirin, Coumadin (warfarin) or low-molecular weight heparin. 3) Physical and Laboratory Test Findings a) Corrected serum calcium >or= 14 mg/dl within 2 weeks of randomization (despite appropriate measure such a short course of steroids, bisphosphonates, hydration, calcitonin) b) Absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3. No growth factors allowed within 1 week of randomization. c) Platelets < 75,000 cell/mm3 (75 x 109/L). Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement prior to randomization and must be no more than 14 days prior to randomization. No transfusions are allowed within 72 hours prior to qualifying laboratory value. d) Hemoglobin < 8 g/dL. Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement prior to randomization and must be no more than 14 days prior to randomization. No transfusions are allowed within 72 hours prior to qualifying laboratory value. e) Total bilirubin >or= 2 x ULN, and direct bilirubin >or= 2.0 mg/dL f) AST or ALT >or= 3 x ULN g) Creatinine clearance (CrCl) < 30 mL/min measured by 24-hour urine collection or estimated by the Cockcroft and Gault formula 4) Prior Therapy or Surgery See the Protocol. |
| 1) Eccezioni sulla malattia da trattare a) Soggetti con mieloma esclusivamente non secretorio o oligo-secretorio o a catene leggere libere. b) Leucemia plasmacellulare attiva (definita come il 20% dei leucociti periferici costituiti da plasmacellule/CD138+ o una conta assoluta di 2 x 109/L).2) Storia medica e malattie concomitanti a) Tutti gli eventi avversi di qualsiasi precedente chemioterapia, intervento chirurgico o radioterapia non risolti di grado `‰¤ 2 secondo i criteri NCI CTCAE (v. 3.0). b) Nota o sospetta amiloidosi cardiaca; sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee). c) Cardiopatia significativa determinata dallo sperimentatore, compresi: i) nota o sospetta amiloidosi cardiaca ii) scompenso cardiaco congestizio di classe 3 oppure IV della classificazione NYHA iii) angina non controllata, ipertensione o aritmia iv) infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi v) qualsiasi malattia cardiovascolare grave o non controllata d) precedente evento cerebrovascolare con deficit neurologico persistente. e) storia nota o documentata di positivita' a epatite B o C o infezione da HIV f) qualsiasi condizione medica che a parere dello sperimentatore comporterebbe un rischio eccessivo per il paziente. Tra gli esempi di condizioni del genere vi sono: i) qualsiasi malattia non controllata, come broncopneumopatia, infezione, disturbo convulsivo ii) infezione attiva di epatite A o tale da richiedere trattamento parenterale antinfettivo iii) qualsiasi stato mentale alterato o condizione psichiatrica che interferirebbe con la comprensione del consenso informato g) neoplasia pregressa o concomitante, a eccezione delle seguenti: i) carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso adeguatamente trattato ii) carcinoma cervicale in situ iii) cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui attualmente il soggetto e' in remissione completa iv) o qualsiasi altro cancro da cui il soggetto e' risultato libero da malattia per `‰¤ 3 anni h) diabete non controllato (definito come Hgb A1C `‰¥ 8,0% e glicemia a digiuno `‰¥ 160 mg/dL). i) intolleranza alla profilassi tromboembolica, tra cui, come indicato clinicamente, aspirina, coumadin (warfarina) o eparina a basso peso molecolare. 3) Risultati della visita medica e degli esami di laboratorio a) Calcio sierico corretto `‰¥ 14 mg/dL entro 2 settimane dalla randomizzazione (nonostante misure appropriate quali un ciclo breve di steroidi, bifosfonati, idratazione, calcitonina). b) Conta assoluta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3. Fattori di crescita non consentiti entro 1 settimana dalla randomizzazione. c) Piastrine < 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L). Il valore di laboratorio qualificante deve essere rilevato alla misurazione piu' recente prima della randomizzazione e non dev`€™essere antecedente di oltre 14 giorni rispetto alla randomizzazione. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti il valore di laboratorio qualificante. d) Emoglobina < 8 g/dL. Il valore di laboratorio qualificante deve essere rilevato alla misurazione piu' recente prima della randomizzazione e non dev`€™essere antecedente di oltre 14 giorni rispetto alla randomizzazione. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti il valore di laboratorio qualificante. e) Bilirubina totale `‰¥ 2 x ULN, e bilirubina diretta `‰¥ 2,0 mg/dL f) AST o ALT `‰¥ 3 x ULN g) Clearance della creatinina (CrCl) < 30 mL/min misurata mediante raccolta delle urine nelle 24 ore o stimata mediante la formula di Cockcroft e Gault: CrCl in soggetti di sesso femminile = (140 - anni di eta') x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL CrCl in soggetti di sesso maschile = (140 - anni di eta') x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL. 4) Precedente terapia o intervento chirurgico si veda il Protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of progression-free survival (PFS) is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression as determined by the IRC using the EBMT criteria or to death due to any cause, provided death does not occur more than 10 weeks (2 or more assessment visits) after the last tumor assessment. |
| L`€™endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione PFS sara' definito come il periodo di tempo dalla randomizzazione fino alla prima data di progressione tumorale documentata basato sulla valutazione dell`€™IRC mediante i criteri EBTM o al decesso per qualsiasi causa, a meno che il decesso non avvenga piu' di 10 settimane (2 o piu' visite di valutazione) dopo l`ultima valutazione tumorale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 4 weeks (+/-1 week) relative to the first dose of study medication. |
| Ogni 4 settimane (+/-1 settimana) relativamente alla prima dose di farmaco sperimentale. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective Response Rate - The percentage of patients who have a partial or complete response to study therapy. Overall Survival - The period of time from study entry until the date of death or last known date alive. |
| Gli endpoint secondari principali includono il tasso di risposta obiettiva, percentuale dei pazienti che hanno una risposta parziale o completa alla terapia in studio, e la sopravvivenza generale, periodo di tempo dall'ingresso nello studio fino alla data del decesso o all'ultima data in cui il paziente risultava ancora in vita. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All response endpoints assessed every 4 weeks (+/- 1 week). Survival will be assessed every 12 weeks in the Follow Up Phase of the trial. |
| Tutti gli endpoint di risposta saranno valutati ogni 4 settimane (+/-1 settimana). La sopravvivenza sara' valutata ogni 12 settimane nella fase di Follow Up dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Nessun confronto ma terapia di background |
| No comparator but background treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 81 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 81 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
