| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| diabetes type 2 |
| diabete di tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10027433 |
| E.1.2 | Term | Metabolism and nutrition disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare after 16 weeks of oral double-blind treatment the change from baseline in HbA1c achieved with saxagliptin and placebo. |
| Confrontare dopo 16 settimane di trattamento orale in doppio cieco la variazione dal basale nei valori di HbA1c ottenuta con saxagliptin e con placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare after 16 weeks of oral double-blind treatment the effects of saxagliptin versus placebo treatment on: 1) The AUC change from baseline in 2-hour PPG levels, as determined from samples obtained during Mixed Meal Tolerance Test (MMTT). 2) The change from baseline in FPG. 3) The percent of subjects who achieved HbA1c < 7%. |
| Confrontare dopo 16 settimane di trattamento orale in doppio cieco gli effetti di saxagliptin vs. placebo sui 3 parametri seguenti: 1) variazione AUC della PPG a 2 ore dal basale, determinata in base alle analisi effettuate sui campioni prelevati durante il test di tolleranza dopo pasto misto (MMTT); 2) variazione della FPG rispetto al basale; 3) percentuale di pazienti con HbA1c < 7%. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1)Signed Written Informed Consent a)Freely given informed consent must be obtained prior to clinical trial participation, including informed consent for any screening procedures conducted to establish subject eligibility for the trial. Minor's parents or legally acceptable representatives must give fully informed written consent. Assent should be obtained according to local regulations and if child is mentally capable. 2)Target Population a)Male and female patients eligible if 10 years of age, up to 17 years and 32 weeks of age at the time of randomization.b)Previously diagnosed as having type 2 diabetes prior to study enrollment by WHO/ADA diagnostic criteria for glucose levels (FPG > or = 7.0 mmol/L [126 mg/dL]) or plasma glucose levels 2-hours after 75- gm oral glucose load of > or = 11.1 mmol/L (200 mg/dL) or a casual plasma glucose >200 mg/dL with symptoms. (WHO 1999; WHO 2006;ADA 2010). Subjects must have a diagnosis of type 2 diabetes for a duration of less than two years. c)HbA1c > or = 7.0% and < or = 10.5% obtained at screening visit, for the study. d) Body weight > or = 30 kg. e) BMI > 85th percentile. 3) Age and Reproductive Status a)Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 4 weeks after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. See Section 3.3.3 for the definition of WOCBP. The decision for appropriate methods to prevent pregnancy should be determined by discussions between the investigator and the study subject. b)WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the start of investigational product. c)Women must not be breastfeeding. d)Sexually active fertile men must use effective birth control if their partners are WOCBP. |
| 1) Firma del consenso informato scritto: a) I pazienti devono prestare volontariamente il proprio consenso informato, anche per le procedure di screening tese a valutarne l’idoneità, prima che abbia inizio la loro partecipazione allo studio clinico. Per i minori è necessario il consenso informato scritto dei genitori o dei legali rappresentanti così come il loro assenso, se previsto dalle normative locali e se il minore è in grado di comprendere quanto gli viene richiesto. 2) Popolazione target: a) Soggetti di entrambi i sessi di età compresa tra 10 anni e 17 anni e 32 settimane al momento della randomizzazione. b) Diagnosi di diabete di tipo 2 prima dell’arruolamento nello studio in base ai criteri diagnostici dell’OMS/ADA per la glicemia (FPG ≥ 7,0 mmol/L [126 ml/dL]), la glicemia plasmatica a 2 ore dall’assunzione di un carico glicemico di 75 mg per via orale (≥ 11,1 mmol/L [200 mg/dL]) o una misurazione casuale della glicemia (> 200 mg/dL) in presenza di sintomi (OMS 1999; OMS 2006; ADA 2010). La diagnosi di diabete di tipo 2 deve essere più recente di 2 anni. c) Valori di HbA1c ≥ 7,0% e ≤ 10,5% alla visita di screening per lo studio. d) Peso corporeo ≥ 30 kg. e) BMI > 85° percentile. 3) Età e stato riproduttivo: a) Le donne in età fertile e gli uomini devono usare un metodo contraccettivo accettabile per evitare una gravidanza nel corso dello studio e per un periodo massimo di 4 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose di prodotto sperimentale, in maniera tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Vedere la Sezione 3.3.3 per la definizione di “donne in età fertile”. L’individuazione dei metodi contraccettivi adeguati deve avvenire nell’ambito di una discussione tra lo sperimentatore e il soggetto di studio. b) Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo a un test di gravidanza su siero o urine (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) nelle 72 ore precedenti l’inizio della terapia con il prodotto sperimentale. c) Le donne non devono allattare. d) Gli uomini fertili sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace se le loro partner sono donne in età fertile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1)Target Disease Exceptionsa)Current use of the following medications for the treatment of diabetes,or use within the specified timeframe prior to screening for the study: i)Six months: insulin. ii)Four months: thiazolidinediones. iii)Two months: any other antidiabetic treatment iv)Any previous use of DPP4-inhibitor and/or incretin mimetics b)Current use of prescription or non-prescription weight loss drugs and their use within 3 months of screening. 2)Medical History and Concurrent Diseases a)Significant co-morbidity that, in the opinion of the investigators would preclude participation in the study b)Previous diagnosis of monogenic etiology of type 2 diabetes such as MODY or secondary diabetes c)Significant cardiovascular history. d)History of hemoglobinopathies e)History of unstable or rapidly progressive renal disease. f)History of alcohol or drug abuse. g)Psychiatric or cognitive disorder that will, in the opinion of investigators, limit the patient's ability to comply with the study medications and monitoring. h)Administration of any other study drug or participation in a clinical research trial within 30 days of planned enrollment to this study (or a longer period if dictated by local regulatory authorities). i)Any condition, which in the investigator's opinion may render the subject unable to complete the study or may pose significant risk to the subject. j)Immunocompromised individuals k)Subjects on a commercial weight loss program with ongoing weight loss, or on an intensive exercise program. 3)Physical and Laboratory Test Findings a)Fasting plasma glucose (FPG) > 255 mg/dL (14.2 mmol/L) at screening will exclude the patient. b)Diabetic ketoacidosis (DKA) within 6 months of study entry c)Abnormal renal function, which is defined as an abnormal creatinine clearance rate as determined by the Schwartz Formula as follows:XML File Identifier: xRgSCS/nyIYE4QeXzJjoC3on13I= Page 20/31 eGFR (ml/min/1.73m2) = 0.413 *(height (cms)/serum creatinine (mg/dl): d)Presence of one or more of the following: antibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD), islet cell autoantibody (ICA), protein tyrosine phosphatase-like protein antibodies (IA-2). e)Active liver disease and/or significant abnormal liver function defined as Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times upper limits of normal, and/or serum total bilirubin > 2.0 mg/dL. f)History of positive serologic evidence of current infectious liver disease including anti-HAV (IgM), HbsAg, or anti-HCV. Patients who may have isolated positive anti HBs may be included. g)Anemia of any etiology defined as hemoglobin < or = 10.7 g/dL (107 g/L) for females and < or = 11.3 g/dL (113 g/L) for males. h)An abnormal TSH value at screening will be further evaluated by free T4. Subjects with an abnormal T4 will be excluded. i)Creatinine kinase (CK) > or = 3 X ULN. j)Clinically significant (CS) abnormalities in any pre-randomization laboratory analyses or ECG that, in the investigator's opinion, would preclude randomization. 4)Allergies and Adverse Drug Reaction a)Subjects who have contraindications to therapy as outlined in the Saxagliptin Investigator Brochure or local metformin package insert. b)Subjects with known contraindications to DPP-IV therapy. 5)Prohibited Therapies and/or Medications a)Steroid use exclusions: i)Excluded: use of oral or parenteral corticosteroids within 3 months ii)Allowed: inhaled corticosteroids for asthma, and topical corticosteroids if limited to minor surface area. b)Use of any other antihyperglycemic medication (other than metformin or insulin as applicable for glycemic rescue) after entry into the placebo lead-in period.c)Prior treatment with saxagliptin.d)Subjects taking prohibited medication as listed in Section 3.4. ( see protocol) |
| 1) Eccezioni sulla malattia da trattare: a) Uso corrente dei seguenti farmaci per il trattamento del diabete o loro impiego nell’intervallo specificato di seguito prima dello screening per lo studio: i) Sei mesi: insulina. ii) Quattro mesi: tiazolidinedioni. iii) Due mesi: qualsiasi altro trattamento per il diabete. iv) Terapia precedente con un inibitore del DPP-4 e/o mimetici dell’incretina b) Uso, corrente e nei 3 mesi precedenti lo screening, di farmaci dimagranti da prescrizione o da banco. 2) Storia medica e malattie concomitanti: a) Comorbilità significativa che, nell’opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione allo studio b) Precedente diagnosi di diabete di tipo 2 a eziologia monogenica come MODY (diabete giovanile con esordio nella maturità) o diabete secondario c) Malattia cardiovascolare significativa d) Presenza di emoglobinopatie e) Malattia renale instabile o a progressione rapida f) Storia di abuso di sostanze o alcol g) Disturbi psichiatrici o cognitivi che, nell’opinione dello sperimentatore, limitino la capacità del soggetto di aderire alla terapia in studio e al monitoraggio h) Somministrazione di qualsiasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a uno studio di ricerca clinica nei 30 giorni precedenti la data prevista per l’arruolamento nello studio (o più a lungo, se stabilito dalle autorità regolatorie locali) i) Qualsiasi patologia che, nell’opinione dello sperimentatore, potrebbe impedire al soggetto di completare lo studio o esporlo a un rischio significativo per la sua sicurezza j) Soggetti immunocompromessi k) Soggetti che presentano un calo ponderale continuo nell’ambito di un programma dimagrante commerciale o che seguono un programma intensivo di attività fisica 3) Risultati della visita medica e degli esami di laboratorio: a) Una glicemia plasmatica a digiuno (FPG) > 255 mg/dL (14,2 mmol/L) allo screening costituisce un criterio di esclusione. b) Chetoacidosi diabetica (DKA) nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio c) Disfunzione renale definita da valori anomali di clearance della creatinina in base alla formula di Schwartz: eGFR (mL/min/1,73 m2) = 0,413 *(altezza (cm)/creatinina sierica (mg/dL) d) Presenza di uno o più dei seguenti: anticorpi anti-glutammato decarbossilasi (GAD), autoanticorpi anti-cellule insulari (ICA), anticorpi anti-tirosin fosfatasi (IA-2) 3) Malattia renale in fase attiva e/o significativa disfunzione renale definita da livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 x ULN (limite superiore della norma) e/o bilirubina sierica totale > 2,0 mg/dL f) Storia di evidenze sierologiche positive di infezione epatica corrente con presenza di anticorpi anti-HAV (IgM), anti-HbsAg o anti-HCV. Possono essere inclusi nello studio i pazienti con positività isolata di anti-HB g) Anemia di qualsiasi eziologia definita da valori di emoglobina ≤ 10,7 g/dL (107 g/L) per le donne e ≤ 11,3 g/dL (113 g/L) per gli uomini h) Livelli anomali di TSH allo screening, da verificare mediante un’analisi della T4 circolante. La presenza di valori anomali di T4 costituisce criterio di esclusione i) Creatinchinasi (CK) ≥ 3 x ULN j) Risultati anomali clinicamente significativi a qualsiasi esame di laboratorio o ECG pre-randomizzazione che, nell’opinione dello sperimentatore, precluderebbero la randomizzazione del soggetto nello studio 4) Allergie e reazione avversa al farmaco: a) Controindicazioni alla terapia, come riportato nel Dossier dello sperimentatore per saxagliptin o nelle indicazioni locali per la metformina b) Controindicazioni note alla terapia con DPP-4 5) Terapie e/o farmaci proibiti: […] 6) Sesso e stato riproduttivo […] 7) Altri criteri di esclusione: […]. PER LA LISTA COMPLETA DEI CRITERI DI ESCLUSIONE SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PARAGRAFO 3.3.2 DEL PROTOCOLLO |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the change in HbA1c from baseline to Week 16 for all subjects randomized to saxagliptin versus placebo. |
| L’endpoint primario è costituito dalla variazione nei valori di HbA1c dal basale alla Settimana 16 per tutti i soggetti randomizzati a saxagliptin vs. placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analyses at Week 16 of the primary and secondary efficacy endpoints will be based on measurements available at that time point or the last post-baseline measurement prior to the time-point, if no measurement is available at that time point, ie, LOCF. For subjects who meet the pre-specified rescue criteria, their last post baseline measurement prior to initiation of rescue medication will be used unless otherwise specified. |
| Le analisi primarie per gli endpoint di efficacia primaria e secondaria effettuate alla Settimana 16 si baseranno sulle rilevazioni disponibili al momento o, in loro assenza, sull’ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, ovvero l’ultima osservazione effettuata (LOCF). Per i soggetti che soddisfano i criteri di emergenza prestabiliti, salvo diversamente specificato, si farà riferimento all’ultima valutazione post-basale prima di iniziare il farmaco di emergenza. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Mean change in 2-hour PPG AUC from baseline to Week 16 (or the last post-baseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short-term treatment period. • Mean change in FPG from baseline to Week 16 (or the last postbaseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short-term treatment period. • Percent of subjects with HbA1c < 7% at Week 16 (or the last postbaseline measurement prior to Week 16, if no Week 16 assessment is available) in the short-term treatment period. |
| o Variazione media nella AUC-PPG a 2 ore dal basale alla Settimana 16 (o ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, se in quell’occasione non sono state effettuate misurazioni) del periodo di trattamento a breve termine. o Variazione media nella FPG dal basale alla Settimana 16 (o ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, se in quell’occasione non sono state effettuate misurazioni) del periodo di trattamento a breve termine. o Percentuale di soggetti con HbA1c < 7% alla Settimana 16 (o ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, se in quell’occasione non sono state effettuate misurazioni) del periodo di trattamento a breve termine |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analyses at Week 16 of the primary and secondary efficacy endpoints will be based on measurements available at that time point or the last post-baseline measurement prior to the time-point, if no measurement is available at that time point, ie, LOCF. For subjects who meet the pre-specified rescue criteria, their last postbaseline measurement prior to initiation of rescue medication will be used unless otherwise specified. |
| Le analisi primarie per gli endpoint di efficacia primaria e secondaria effettuate alla Settimana 16 si baseranno sulle rilevazioni disponibili al momento o, in loro assenza, sull’ultima rilevazione post-basale prima della Settimana 16, ovvero l’ultima osservazione effettuata (LOCF). Per i soggetti che soddisfano i criteri di emergenza prestabiliti, salvo diversamente specificato, si farà riferimento all’ultima valutazione post-basale prima di iniziare il farmaco di emergenza |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| - Stesso farmaco ad altro dosaggio |
| - same IMP used at different dosage |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| India |
| Israel |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Two months after last patient last visit when the locking of the database. |
| 2 mesi dall'ultimo paziente dell'ultima visita prima di chiudere il data base |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 99 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 99 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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