| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033371 |
| E.1.2 | Term | Pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 10018065 - General disorders and administration site conditions |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the pharmacokinetic profile of Tapentadol and its major metabolite Tapentadol-O-glucuronide after administration of a single dose of Tapentadol oral solution (OS) 1 mg/kg in children and adolescents aged from 6 to less than 18 years after scheduled surgical procedures that routinely produce acute, moderate to severe post-surgical pain. |
| Objetivo principal: evaluar el perfil farmacocinético (FC) del Tapentadol y de su principal metabolito, Tapentadol-O-glucurónido, tras la administración de una dosis única de 1 mg/kg de Tapentadol solución oral (SO) en niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años de edad, tras intervenciones quirúrgicas programadas que sistemáticamente producen dolor postoperatorio agudo, moderado a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Safety and tolerability will be evaluated and the measurement of pain intensity will be explored. |
| Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad, y se analizará la medida de la intensidad del dolor. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female subject from 12 to less than 18 years of age (Part 1 only) or male or female subject from 6 to less than 18 years of age (Part 2 only). Age is determined on the day of dosing of study medication.
2. BMI below the 95th percentile for children, based on CDC growth charts (see Attachments 1 and 2).
3. Criterion modified per amendment.
3.1. A maximum body weight of 85 kg. *
4. Criterion modified per amendment.
4.1. Having completed scheduled surgery per investigator?s judgment such as examples provided here but not limited to?? tonsillectomy, minor orthopedic procedures, corrective spinal or thoracic orthopedic surgeries, peripheral soft tissue procedure, uncomplicated inguinal hernia repair, minor urogenital procedure, ear surgery, eye surgery, peripheral plastic, dental or cosmetic surgery. Other surgical procedures may be allowed, based on investigator?s judgment, that will not result in heavy blood loss and/or a long and difficult recovery period. This list is not comprehensive, but provides potential examples of appropriate surgeries for inclusion in the
study.
5. Criterion modified per amendment.
5.1. Having a postoperative pain intensity score ?4 on the McGrath CAS as a result of the scheduled surgical procedure; OR, if in the investigator?s clinical judgment (ie, investigator judgment relying on standard of care rather than the McGrath CAS), the subject has a pain level that the standard of care following the surgical procedure (which reliably produces moderate
to severe pain) requires opioid treatment.
6. If applicable, has signed an Assent Form as per local regulations.
7. Parent(s) or the legal guardian(s) of the subject signed an informed consent
document indicating that they understand the purpose of the study, the risks and benefits of the procedures required for the study and give permission for their child?s participation in the study.
8. If a female, is premenarchal, surgically incapable of childbearing, abstinent, or, if sexually active, is practicing an effective method of birth control (eg, prescription oral contraceptives, contraceptive injections, intrauterine device, double-barrier method, contraceptive patch, male partner sterilization) before study entry and throughout the study.
9. If a female and postmenarchal or older than 12 years, has a negative urine pregnancy test on the day before or on the day of study drug administration.
10. Criterion modified per amendment.
10.1. If a male and sexually active, agrees to use an approved method of birth control to prevent pregnancy and, as applicable to relevant local regulations and medical practices, not to donate sperm from the day of study drug administration until 3 months afterwards.
11. Physical status rated as I or II as per the American Society of Anesthesiologists
(ASA) classification (see Attachment 3).
12. Is alert, oriented, able to follow commands, able to understand the study requirements and procedures, and able to communicate intelligibly with the health care provider (taking into account his/her age).
13. As per investigator?s medical evaluation, is able to drink and tolerate oral fluids and medication. |
Los sujetos deberán cumplir los criterios siguientes para ser incluidos en el estudio:
1.Hombres o mujeres de 12 a menos de 18 años de edad (parte 1 sólo) o sujetos de ambos sexos de 6 a menos de 18 años de edad (parte 2 sólo). La edad se determina en el día de administración de la medicación del estudio.
2.IMC por debajo del 95º percentil para niños, basándose en las gráficas de crecimiento del CDC (véanse los anexos 1 y 2).
3.Criterio modificado de por medio de enmienda.
3.1.Peso corporal máximo 85 kg.
4.Criterio modificado por medio de enmienda.
4.1.Haberse sometido a la operación programada a juicio del investigador, de la que son ejemplos (no exclusivos) la amigdalectomía, intervenciones ortopédicas menores, intervenciones ortopédicas vertebrales o torácicas correctoras, cirugía de tejidos blandos periféricos, reparación de hernia inguinal no complicada, intervenciones genitourinarias menores, cirugía del oído, cirugía ocular, cirugía plástica periférica, cirugía dental o cirugía estética. Pueden permitirse otros procedimientos quirúrgicos, a criterio del investigador, que no originarán una hemorragia profusa o un período de recuperación largo y difícil. Esta lista no es exclusiva; solo menciona ejemplos de las posibles intervenciones que podrían incluirse en el estudio.
5.Criterio modificado por medio de enmienda.
5.1.Puntuación de intensidad del dolor postoperatorio ≥ 4 en la EAC de McGrath como consecuencia de la intervención quirúrgica programada; O, a juicio del investigador (es decir, según el criterio clínico del investigador basado en la práctica asistencial en lugar de la EAC de McGrath), un grado de dolor tras la intervención quirúrgica (que produce sistemáticamente dolor moderado o intenso) que, conforme a la asistencia clínica habitual , precisa tratamiento con opioides .
6.Si procede, ha firmado un impreso de asentimiento de acuerdo con la normativa local.
7.El padre o padres o el tutor o tutores del sujeto firmaron un documento de consentimiento informado que indique que entienden el objetivo del estudio y los beneficios y los riesgos de los procedimientos necesarios para el estudio y dan su autorización para la participación del niño en el estudio.
8.Si es una mujer: premenárquica, incapacitada quirúrgicamente para concebir, practica la abstinencia sexual, o, si mantiene actividad sexual, está utilizando un método anticonceptivo eficaz (p. ej., anticonceptivos orales recetados, inyecciones anticonceptivas, dispositivo intrauterino, método de doble barrera, parche anticonceptivo, esterilización de la pareja masculina) antes de la entrada en el estudio y durante su totalidad.
9.Si es una mujer y posmenárquica o mayor de 12 años, ha dado negativo en una prueba de embarazo en orina el día antes o el mismo día de la administración del fármaco del estudio.
10.Criterio modificado por medio de enmienda.
10.1.Si el sujeto es varón y sexualmente activo, se compromete a utilizar un método anticonceptivo aprobado para evitar el embarazo y, según proceda en función de la normativa y la práctica médica local correspondientes, a no donar semen desde el día de administración del fármaco del estudio hasta 3 meses después.
11.Un estado físico calificado como I o II según la clasificación de la “American Society of Anesthesiologists (ASA)” (véase el anexo 3).
12.El sujeto está alerta y orientado, puede obedecer órdenes, es capaz de entender los requisitos y procedimientos del estudio y es capaz de comunicarse de modo inteligible con el profesional sanitario (teniendo en cuenta su edad).
13.Según la evaluación clínica del investigador, puede beber y tolerar líquidos orales y medicación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has been previously enrolled in this study (ie, subjects enrolled in part 1 may not
be enrolled in part 2 or vice versa).
2. Criterion modified per amendment.
2.1. The qualifying surgery involves a large body cavity (eg, opening the
abdominal, cardiac, or thoracic cavities and intervention of the organs
therein).
4. The qualifying surgery required prolonged ventilation and/or intensive care.
5. The qualifying surgery is upper or lower airway surgery.
6. The qualifying surgery is brain surgery.
7. Paralytic ileus.
8. Criterion modified per amendment.
8.1. Fever within 48 hours prior to dosing.
9. Criterion modified per amendment.
9.1. Mentally retarded, cognitively impaired or unable to comprehensively
understand or follow the study instructions, based on medical history or as
per investigator?s judgment.
10. Subjects currently taking medications that may be associated with the occurrence
of serotonin syndrome or seizures.
11. Subjects with conditions that may be associated with the occurrence of serotonin
syndrome or seizures.
12. History of any one of the following:
a. seizure disorder or epilepsy
b. serotonin syndrome
c. mild or moderate traumatic brain injury, stroke, transient ischemic attack, or brain neoplasm within 1 year of screening
d. severe traumatic brain injury (consisting of 1 or more of the following: brain contusion; intracranial hematoma; or episode(s) of more than 24 hours duration of unconsciousness or posttraumatic amnesia) within 15 years of screening
e. Any traumatic or hypoxic brain injury resulting in ongoing sequelae
suggesting transient changes in consciousness or symptoms suggestive
thereof
f. moderate to severe renal or hepatic impairment
g. abnormal pulmonary function or respiratory disease (eg, clinically relevant
respiratory depression, acute or severe bronchial asthma, hypercapnia)
13. Criterion modified per amendment.
13.1. Has clinically relevant abnormal values for chemistry, hematology, or
urinalysis laboratory results prior to dosing. The following specifications
will apply:
a. >2 x ULN for AST or ALT,
b. >1.5 x ULN for total bilirubin,
c. >2 x ULN for creatinine,
d. other parameters as per the investigator?s judgment.
14. Has clinically relevant abnormal ECG as per the investigator?s judgment.
15. Requires concomitant use of sedatives, other than those used during surgery
(diphenhydramine administered for itching is exempted from this requirement).
16. Criterion modified per amendment.
16.1. Criterion modified per amendment.
16.2. Has had postoperative analgesia supplied by a continuous regional
technique (ie, ?nerve block?) or subject-controlled epidural analgesia within 2 hours of tapentadol administration.
17. Has a history of alcohol and/or drug abuse in the investigator?s judgment, based
on subject?s history and physical examination.
18. Has received an experimental drug or used an experimental medical device within 30 days prior to study drug administration, or within a period less than 10 times the drug?s half-life, whichever is longer.
19. Criterion modified per amendment.
19.1. Has received a potent inducer of hepatic drug-metabolizing enzyme activity
(eg, phenobarbital and rifampin) or neuroleptics, MAOIs, SSRIs, SNRIs, TCAs, triptans, anticonvulsants, antiparkinsonian drugs, and any drug that impairs metabolism of serotonin within 14 days before the scheduled study drug administration.
20. Has received dextromethorphan within 2 days before the scheduled study drug
administration.
21. Has had previous exposure to tapentadol.
22. Criterion modified per amendment.
22.1. Has a clinically relevant history of hypersensitivity, allergy, or contraindication to heparin, morphine, paracetamol/acetaminophen, ibuprofen, or naproxen (or respective ingredients) or tapentadol ingredients (see IB).
23. Has clinically unstable vital signs and/or clinically unstable upper or lower airway conditions and/or an arterial oxygen saturation (SaO2) lower than 93%.
24. Is an employee of the investigator or study center, with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of that investigator or study center, or family member of the employees or the investigator.
25. Criterion modified per amendment.
25.1. Has significant pulmonary, gastrointestinal, endocrine, metabolic, neurological, infectious, psychiatric disorders or any other clinically significant disease that in the Investigator?s opinion may affect or compromise subject safety during the trial participation. |
1.Ha participado previamente en este estudio (los sujetos reclutados en la parte 1 no podrán participar en la parte 2, o viceversa)
2.Criterio modificado por medio de enmienda.
2.1.La cirugía det. de la elegibilidad afecta a una gran cavidad corporal (p. ej., apertura de las cavidades abdominal, cardíaca o torácica e intervención de los órganos contenidos en ellas).
4.La intervención precisó ventilación prolongada o cuidados intensivos.
5.La intervención es en las vías respiratorias superiores o inferiores.
6.La intervención es de cirugía cerebral.
7.Íleo paralítico
8.Criterio modificado por medio de enmienda.
8.1.Fiebre en las 48 h. previas a la admon..
9.Criterio modificado por medio de enmienda.
9.1.Sujeto con retraso mental, deterioro cognitivo o incapacidad de comprender totalmente o seguir las instrucciones del estudio, a criterio del investigador o según la historia clínica.
10.Sujetos que estén tomando fármacos que puedan asociarse con la aparición de síndrome de serotonina o crisis convulsivas.
11.Sujetos con procesos que puedan asociarse con la aparición de síndrome de serotonina o crisis convulsivas.
12.Historia de cualquiera de las siguientes condiciones:
a.trastorno convulsivo o epilepsia
b.síndrome de serotonina
c.lesión cerebral traumática leve o moderada, ictus, accidente isquémico transitorio o neoplasia cerebral en el año previo a la selección
d.lesión cerebral traumática grave (en forma de uno o más de los siguientes: contusión cerebral; hematoma intracraneal, o episodio(s) de más de 24 h. de duración de inconsciencia o amnesia postraumática) en los 15 años previos a la selección
e.Cualquier lesión cerebral traumática o hipóxica causante de secuelas en curso indicativas de alteraciones pasajeras de la conciencia o síntomas que las sugieran
f.insuficiencia renal o hepática grave
g.función pulmonar anormal o enfermedad respiratoria (p. ej. depresión respiratoria de importancia clínica, asma bronquial aguda o grave, hipercapnia)
13.Criterio modificado por medio de enmienda.
13.1.Tiene valores anómalos clínicamente importantes en los resultados de los análisis bioquímicos, hematológicos o de orina antes de la administración. Se aplicarán las especificaciones siguientes:
a.ALT o AST > 2 x LSN
b.bilirrubina total > 1,5 x LSN
c.Creatinina > 2 x LSN
d.otros parámetros a criterio del investigador.
14.ECG anormal de importancia clínica a criterio del investigador.
15.Precisa el uso concomitante de sedantes distintos de los utilizados durante la intervención quirúrgica (la difenhidramina administrada para el prurito está exenta de este requisito).
16.Criterio modificado por medio de enmienda.
16.1.Criterio modificado por medio de enmienda.
16.2.Se le ha administrado analgesia postoperatoria mediante una técnica regional continua (es decir, “bloqueo nervioso”) o analgesia epidural controlada por el sujeto en las 2 horas previas a la administración de tapentadol.
17.Tiene antecedentes de abuso de alcohol o drogas en opinión del investigador, basándose en la anamnesis y en la exploración física del sujeto.
18.Ha recibido un fármaco experimental o utilizado un dispositivo medico experimental en los 30 días previos a la administración del fármaco del estudio, o dentro de un período inferior a 10 veces la semivida del fármaco, lo que sea mayor.
19.Criterio modificado por medio de enmienda.
19.1.Ha recibido un inductor potente de la actividad enzimática hepática metabolizadora de fármacos (p. ej., fenobarbital y rifampicina) o neurolépticos, IMAO, ISRS, IRSN, ATC, triptanos, antiepilépticos, antiparkinsonianos y cualquier fármaco que altere el metabolismo de la serotonina en los 14 días previos a la admon. del fármaco del estudio programada.
20.Ha recibido dextrometorfano en los 2 días previos a la admon. del fármaco del estudio programada.
21.Ha estado expuesto previamente al tapentadol.
22.Criterio modificado por medio de enmienda.
22.1.Tiene antecedentes de importancia clínica de hipersensibilidad o alergia, o contraindicación a la heparina, la morfina, el paracetamol, el ibuprofeno o el naproxeno (o a los componentes respectivos) o a los componentes de tapentadol (véase el MI).
23.Tiene constantes vitales clínicamente inestables o procesos clínicamente inestables de las vías respiratorias superiores o inferiores o una saturación arterial de oxígeno (SaO2) inferior al 93%.
24.Es empleado del investigador o del centro de estudio y tiene participación directa en el estudio propuesto o en otros bajo la dirección de ese investigador o centro de estudio, o es un familiar de los empleados o del investigador.
25.Criterio modificado por medio de enmienda.
25.1.Tiene trastornos pulmonares, digestivos, endocrinos, metabólicos, neurológicos o psiquiátricos importantes o cualquier otra enfermedad de importancia clínica que, en opinión de investigador, puede afectar o comprometer la seguridad del sujeto durante la participación en el ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective is to evaluate the PK profile of Tapentadol and its major metabolite Tapentadol-O-glucuronide after administration of a single dose of Tapentadol oral solution 1 mg/kg in children and adolescents aged from 6 to less than 18 years after scheduled surgical procedures that routinely produce acute, moderate to severe postsurgical pain. |
| Objetivo principal: evaluar el perfil farmacocinético (FC) del Tapentadol y de su principal metabolito, Tapentadol-O-glucurónido, tras la administración de una dosis única de 1 mg/kg de Tapentadol solución oral (SO) en niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años de edad, tras intervenciones quirúrgicas programadas que sistemáticamente producen dolor postoperatorio agudo, moderado a grave. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Part 1: PK samples will be taken post-dose at +15m, +30m, +1h, +2h, +4h, +6h, +11h, and +15h and Part 2: post-dose with time windows of between 15 minutes and 1 hour post-dose, between 1 and 4 hours post-dose, between 4 and 11 hours post-dose, between 11 and 15 hours post-dose. |
| Parte 1: las muestras de PK se tomaran tras la dosis a los +15m, +30m, +1h, +2h, +4h, +6h, +11h, y +15h y Parte 2: tras la dosis con intervalos de tiempo entre 15 min y 1 hora post-dosis, entre 1 y 4 horas post-dosis, entre 4 y 11 horas post–dosis, entre 11 y 15 horas post-dosis. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Safety and tolerability will be evaluated and the measurement of pain intensity will be explored. |
| Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad, y se analizará la medida de la intensidad del dolor |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety and tolerability will be evaluated continuously. Pain Intensity measurement will be performed as follows: Part 1: immediately before PK blood sampling (+15m, +30m, +1h, +2h, +4h, +6h, +11h, and +15h) and prior to any supplemental analgesic medication. Part 2: immediately before PK blood sampling (time windows of between 15 minutes and 1 hour post-dose, between 1 and 4 hours post-dose, between 4 and 11 hours post-dose, between 11 and 15 hours post-dose) and prior to any supplemental analgesic medication. |
Se evaluara la seguridad y tolerabilidad constantemente. Las medidas de la intensidad del dolor se realizaran:
Parte 1: inmediatamente despuesde la muestra de sangre de PK (+15m, +30m, +1h, +2h, +4h, +6h, +11h, and +15h) y antes de cualquier suplemento de medicación analgésica.
Parte 2: inmediatamente antes de la muestra de PK (intervalo de tiempo de entre 15 minutos y 1 hora post-dosis, entre 1 y 4 horas post-dosis, entre 4 y 11 horas post-dosis, entre 11 y 15 horas post-dosis) y antes de cualquier suplemento de medicación analgésica |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject undergoing the trial |
| Ultima visita del último paciente en el ensayo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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