E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Active Ulcerative Colitis |
actieve Colitis Ulcerosa |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inflammatory bowel disease |
Ontsteking van de dikke darm |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10045365 |
E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety of PEG-liposomal prednisolone sodium phosphate (Nanocort) |
De veiligheid van PEG-liposomaal prednisolon natriumfosfaat evalueren |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To explore the efficacy of PEG-liposomal prednisolone sodium phosphate (Nanocort)
• To evaluate the pharmacokinetics of free prednisolone and prednisolone phosphate in the plasma.
|
1. Onderzoek van de doeltreffendheid van PEG-liposomaal prednisolon natriumfosfaat (Nanocort)
2. Evaluatie van de farmacokinetiek van vrij prednisolon en prednisolon fosfaat in bloedplasma.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 to 75 years of age.
2. Documented history of UC (at least 6 months) as assessed by endoscopy and confirmed by histological measurements with a minimal disease extent of 15 cm from the anal verge and a minimal period of active disease of 14 days.
3. Negative stool culture for enteric pathogens, including Clostridium difficile, ova and parasites.
4. Mayo score ≥ 5 with endoscopic sub-score of ≥ 2 and rectal bleeding sub-score ≥1.
5. Medication: 6-MP/azathioprine, MTX receiving for at least 12 weeks and stable dose for > 4 weeks or discontinued for > 4 weeks; rectal medications stopped for > 4 weeks, 5-ASA stable or stopped for > 2 weeks. If receiving cyclosporine or biologics (e.g. TNF alpha-blocker), these medications should be continued at the same dose for at least two cycles after Day 1. A cycle commonly takes 8 weeks, but may be shorter in the individual subjects, when loss of response has been encountered previously and the dosing interval has been adjusted.
6. In good physical and mental health (other than the disease under study) as determined by medical history and physical examination.
7. The results of the following laboratory tests at screening must be as specified below:
a. Hemoglobin ≥ 8.5 g/dL (International System of Units [SI]: ≥ 85 g/L)
b. White blood cells (WBC) ≥ 3.0 x 10E3 cells/mm3 (SI: ≥ 3.0 x10E9 cells/L)
c. Neutrophils ≥ 1.5 x 10E3 cells/mm3 (SI: ≥ 1.5 x10E9 cells/L)
d. Platelets ≥ 100 x 10E3 cells/mm3 (SI: ≥ 100 x10E9 cells/L)
e. Serum ALT ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN)
f. Total bilirubin level ≤ 1.25 x ULN
g. Creatinine clearance ≥ 80 mL/min using the Cockcroft formula
8. Female subjects must have a negative blood pregnancy test, unless they are surgically sterile, had a hysterectomy or have been post-menopausal for at least 1 year (at least 12 consecutive months without menses).
9. Women of childbearing potential must use a medically acceptable means of birth control and agree to continue its use during the study and for at least 12 weeks after the last dose of study drug. Medically acceptable forms of birth control include oral contraceptives, injectable or implantable methods, intrauterine devices, tubal ligation (if performed more than 1 year before screening), or double-barrier contraception. Sexually active men must agree to use a medically acceptable form of contraception during the study and continue for at least 12 weeks after the last dose of study drug.
10. Able and willing to give voluntary written informed consent and agree to schedule of assessments.
|
1. Man of vrouw die niet zwanger is en geen borstvoeding geeft, ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud
2. Gedocumenteerde diagnose van UC (tenminste 6 maanden), histologisch bevestigd door sigmoïdoscopie, met een minimale ziekteuitbreiding van 15 cm vanaf de anus.
3. Ontlasting negatief getest voor C. difficile, ova, parasieten en enterogene pathogenen.
4. Mayo Clinic Disease Activity Score 5, met een deelscore voor sigmoidoscopie van 2 en voor rectalebloeding.
5. Medicatie: Behandeling met 6-MP/azathioprine, MTX gedurende ten minste 12 weken en een stabiele dosis van > 4 weken of gestopt voor > 4 weken; rectale behandelingen dienen tenminste 4 weken gestopt te zijn, 5-ASA stabiel of langer dan 2 weken gestopt. In geval van behandeling met cyclosporine of biologicals ( bv TNF-alfa remmer) dient de behandeling voortgezet te worden aan dezelfde dosis, gedurende ten minste 2 cycli na Dag 1. Een cyclus is meestal 8 weken, maar kan korter zijn voor bepaalde patiënten in geval van verlies van respons in het verleden, waarbij het dosisinterval werd aangepast.
6. In goede mentale en fysieke gezondheid ( UC uitgezonderd), beoordeeld aan de hand van medische voorgeschiedenis en een lichamelijk onderzoek.
7. Laboratoriumuitslagen bij screeningsbezoek :
a. Hemoglobine ≥ 8.5 g/dL ([SI]: ≥ 85 g/L)
b. Witte Bloedcellen (WBC) ≥ 3.0 x 103 cellen/mm3 (SI: ≥ 3.0 x109 cells/L)
c. Neutrofielen ≥ 1.5 x 103 cellen/mm3 (SI: ≥ 1.5 x109 cells/L)
d. Bloedplaatjes ≥ 100 x 103 cellen/mm3 (SI: ≥ 100 x109 cells/L)
e. Serum ALT ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN)
f. Totaal bilirubine ≥ 1.25 x ULN
g. Creatinine clearance > 80 mL/min volgens de Cockcroft formule
8. Vrouwen moeten een negatieve zwangerschaps(bloed)test hebben tenzij zij chirurgisch steriel zijn of menopauzaal gedurende ten minste 1 jaar (ten minste 12 maanden sinds de laatste menstruatie), of een hysterectomie hebben ondergaan
9. Aanvaardbare anticonceptiemiddelen omvatten orale contraceptiva, intra-uteriene contraceptie, barrièremethode in combinatie met spermicide, injecteerbare en implanteerbare methodes, afbinden van eileiders ( indien meer dan 1 jaar voor screening uitgevoerd). Sexueel actieve mannen moeten akkoord gaan om medisch aanvaardbare zwangerschaps-controle te gebruiken tijdens de studieperiode tot tenminste 12 weken na toediening van de laatste dosis studie-medicatie.
10. In staat zijn om vrijwillig een geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven en akkoord te gaan met de schema’s van de onderzoeken
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Treatment with local or oral corticosteroids within 4 weeks before screening or with intra articular or intramuscular corticosteroids within 8 weeks before screening. If non-systemic steroids are being used for other chronic inflammatory conditions, subjects may be included at the discretion of the Investigator after discussion with the medical monitor.
2. Severe colitis, defined as a bloody stool frequency of more than six per day with any one of tachycardia (pulse > 90 beats/min), temperature (> 37.8 degrees C), anaemia (haemoglobin < 10.5 g/dL or 6,5 mmol/L) or raised erythrocyte sedimentation rate (> 30 mm/h),
3. Intolerance of or unresponsiveness to corticosteroids, especially a history of steroid psychosis.
4. A history of significant psychological, neurologic, renal, gastrointestinal (other than UC), or metabolic disease (diabetes mellitus).
5. A history of clinically severe or unstable medical condition involving cardiac, pulmonary, liver or endocrine disorders.
6. Any concurrent illness, disability or clinically significant abnormality (including laboratory tests) that may affect the interpretation of clinical safety or efficacy data or prevent the subject from safely completing the assessments required by the protocol as judged by the Investigator.
7. Stoma, proctocolectomy or total colectomy or imminent need for surgery.
8. Concurrent bowel and intestine malignancy or a history of cancer (other than basal cell carcinoma or cervical carcinoma successfully treated more than 5 years prior to screening).
9. Subjects with, other bleeding, infectious, ischemic, or immunological diseases with or without gastrointestinal involvement.
10. Be currently pregnant or breastfeeding or not willing to maintain birth control methods for at least 12 weeks after last study medication administration.
11. Medical, psychiatric, cognitive, or other conditions that, according to investigator’s medical judgment, compromise the subject's ability to understand the subject information, to give informed consent, to comply with the requirements of the study protocol (that is likely to affect the subject’s return for visits on schedule), or ability to complete the study.
12. Participation in another experimental therapy study within 90 days prior to screening for this study or current enrollment in any other study with investigational drugs or device.
13. Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) 1 or 2 or hepatitis B or C, or any history of hepatitis from any cause with the exception of hepatitis A.
|
1. 1. Behandeling met lokale en orale steroïden binnen 4 weken voor het screening bezoek of met intra articulaire corticosteroïden binnen 8 weken voor het screening bezoek.. Indien niet-systemische steroïden worden genomen voor andere chronische aandoeningen, kan de proefpersoon worden opgenomen in de studie na overleg met de medische monitor.
2. Ernstige colitis, met een bloedige stoelgangfrequency van meer dan 6 keer per dag met tachycardie (hartslag > 90 slagen/min), koorts (> 37,8 °C), anemia (hemoglibine < 10,5 g/dL of 6,5 mmol/L) of verhoogde sedimentatie snelheid (> 30 mm/h).
3. Intolerantie of niet reageren op steroïden, in het bijzonder een voorgeschiedenis van steroïd gerelateerde psychosis.
4. Medische voorgeschiedenis van significante psychologische, neurologische, nier-, gastrointestinale (andere dan colitis ulcerosa) of metabole ziekte (diabetes mellitus).
5. Klinisch ernstige of onstabiele medische voorgeschiedenis van cardio, pulmonale, lever of endocriene aandoening.
6. Actieve problemen, ziektes (met inbegrip van abnormale laboratoriumuitslagen) welke mogelijkerwijs invloed kunnen hebben op de beoordeling van de data betreffende veiligheid en doeltreffendheid, of die een invloed kunnen hebben op de veiligheid van de studie, volgens het oordeel van de onderzoeker.
7. Proefpersonen met een stoma, proctolectomie of totale colectomie, of verwachte noodzaak tot chirurgische ingreep.
8. Kwaadaardige dikke en/of dunne darmaandoening of voorgeschiedenis van andere kanker (uitgezonderd basaal celcarinoom of in situ carcinoom van de cervix, succesvol behandeld, meer dan 5 jaar voor screening)
9. Proefpersonen met andere bloederige, infectieuze, ischemische, immunologische (met of zonder gastrointestinale betrokkenheid) aandoeningen.
10. Zwangerschap, of vrouwen die borstvoeding geven, of niet bereid zijn tot zwangerschapscontrole gedurende ten minste 12 weken na laatste behandeling met de studiemedicatie.
11. Medische, psychische, cognitieve of andere aandoe-ningen, die volgens de beoordeling van de onderzoeker, de beoordeling van de patiënt compromitteren om de informatie te begrijpen en vrijwillige toestemming te kunnen geven of om het schema van onderzoeken volgens protocol te volgen.
12. Eerdere deelname aan een studie met een experimenteel geneesmiddel of behandeling met een geneesmiddel of instrument goedgekeurd voor experimenteel gebruik, binnen 90 dagen van screening of eerdere deelname binnen dit onderzoek.
13. Positief voor het humaan immunodeficientie virus (HIV) 1 of 2 of positief voor hepatitis B of C, of een geschiedenis van hepatitis met uitzondering van hepatitis A.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Frequency of Serious adverse events in Nanocort versus placebo group
• Frequency of Adverse events in Nanocort versus placebo group
• Changes in clinical status, vital signs and laboratory parameters over the duration of the study in Nanocort versus placebo group.
|
- frequentie van ernstige ongewenste voorvallen in de Nanocort groep in vergelijking met de placebo groep
- frequentie van ongewenste voorvallen in de Nanocort groep in vergelijking met de placebo groep
- veranderingen in de klinische status van de proefpersoon, vitale en laboratorium parameters tijdens het verloop van de studie bij Nanocort behandelde proefpersonen in vergelijking met placebo behandelde proefpersonen.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Day 2 and 15 of treatment.
Day 29, 57 and 87 after treatment period |
Dag 2 en 15 van de behandeling.
Dag 29, 57 en 87 na de behandeling |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of subjects achieving clinical remission at Day 29 as measured by Mayo score in Nanocort versus placebo group.
• Percentage of subjects achieving clinical remission at Day 15, 29, 57 and 85 as measured by partial Mayo score in Nanocort versus placebo group.
• Percentage of subjects achieving clinical response at Day 15, 29, 57 and 85 as measured by partial Mayo score in Nanocort versus placebo group.
• Percentage of subjects maintaining a clinical response in Nanocort versus placebo group, in subjects having previously achieved a clinical response after
baseline evaluations.
• Scoring the histopathological assessments on biopsies by microscopic evaluation (acute inflammation score and grading scale of inflammation) in Nanocort versus placebo group.
• Free prednisolone and liposomal prednisolone phosphate levels in the plasma at Day 1, 15, 29 and 57 in the Nanocort versus placebo group.
|
• Percentage van patiënten met klinische remissie op dag 29 berekend aan de hand van de Mayo score bij de Nanocort groep versus de placebo groep.
• Percentage van patiënten met klinische remissie op dag 15, 29, 57 en 85 berekend aan de hand van de partiële Mayo score bij de Nanocort groep versus de placebo groep.
• Percentage van patiënten met een klinisch antwoord op de behandeling op dag 15, 29, 57 en 89 berekend aan de hand van de partiële Mayo score bij de Nanocort groep versus de placebo groep.
• Percentage van patiënten die een klinisch antwoord behouden in de Nanocort groep versus de placebo groep
• Het scoren van de histopathologische metingen op de biopsies door microscopische evaluatie (acute inflammatie score en graderingschaal van de inflammatie) in de Nanocort groep versus de placebo groep
• Gehalte van vrije prednisolone and liposomaal prednisolone phosphataat in de plasma op dag 1, 15, 29 en 57 in de Nanocort groep versus de placebo groep |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At day 15, 29, 57 and 85 |
Op dag 15, 29 ,57 en 85 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study will be when the last subject has performed his/her last visit according to the study. |
De studie is beëindigd als de laatst geïncludeerde patiënt zijn laatste bezoek gedaan heeft in de context van de studie |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |