E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Multiple Myeloma |
Πολλαπλούν Μυέλωμα |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Multiple Myeloma |
Πολλαπλούν Μυέλωμα |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028228 |
E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if denosumab is non-inferior to zoledronic acid with respect to the first on-study occurrence of a skeletal related event (SRE) in subjects with multiple myeloma |
Να καθοριστεί αν η δενοσουμάμπη είναι μη-κατώτερη του ζολεδρονικού οξέος αναφορικά με το χρόνο εμφάνισης του πρώτου σχετιζόμενου με το σκελετό συμβάματος (SRE) κατά τη διάρκεια της μελέτης σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine if denosumab is superior to zoledronic acid with respect to the first on-study SRE;
- To determine if denosumab is superior to zoledronic acid with respect to the first and subsequent on-study SRE (multiple event analysis);
- To assess the treatment effects of denosumab and zoledronic acid on progression-free survival and overall survival;
- To assess the safety and tolerability of denosumab compared with zoledronic acid. |
να καθοριστεί εάν η δενοσουμάμπη υπερέχει του ζολεδρονικού οξέος αναφορικά με το χρόνο εμφάνισης του πρώτου SRE
• να καθοριστεί εάν η δενοσουμάμπη υπερέχει του ζολεδρονικού οξέος αναφορικά με το χρόνο εμφάνισης του πρώτου και επακόλουθων SRE (ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων)
• να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα της θεραπείας της δενοσουμάμπης και του ζολεδρονικού οξέος στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου και τη συνολική επιβίωση
• να αξιολογηθεί η ασφάλεια και ανεκτικότητα της δενοσουμάμπης έναντι του ζολεδρονικού οξέος
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic sub-study, 18 August 2011: Samples for measurement of serum denosumab concentration levels will be obtained on a subset of approximately 150 subjects prior to administration of the investigational products on study day 1, then weeks 5, 9, 13, 25, 49, and the end of treatment phase visit. The centers that will participate in this part of the study will be determined at the time of site selection, on the basis of center interest, site ability to obtain and process serum denosumab concentration samples, and recruitment capacity.
The purpose of this sub-study is to evaluate the pharmacokinetic profile of denosumab when given at a dose of 120 mg every 4 weeks (Q4W) to newly diagnosed subjects with multiple myeloma. |
Υπομελέτη Φαρμακοκινητικής (ΦΚ), 18 Αυγούστου 2011: Δείγματα για τη μέτρηση των επίπεδων συγκέντρωσης δενοσουμάμπης στον ορό θα αποκτηθούν από ένα υποσύνολο περίπου 150 ασθενών πριν τη χορήγηση του ερευνητικού προϊόντος την 1η ημέρα της μελέτης και κατόπιν τις εβδομάδες 5, 9, 13, 25, 49, και στην επίσκεψη ολοκλήρωσης της φάσης θεραπείας. Τα κέντρα που θα συμμετάσχουν σε αυτό το σκέλος της μελέτης θα καθοριστούν κατά τη διάρκεια της αρχικής επιλογής των κέντρων, με βάση το ενδιαφέρον του κάθε κέντρου, την ικανότητα του κέντρου να συλλέξει και τα επεξεργαστεί τα δείγματα για τη μέτρηση των επίπεδων συγκέντρωσης δενοσουμάμπης και την δυνατότητα ένταξης. |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adults with newly diagnosed multiple myeloma;
- Radiographic evidence of at least 1 bone lesion;
- Plan to receive primary frontline anti-myeloma therapies;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2;
- Adequate organ function;
- Written informed consent. |
- Νεοδιαγνωσθέντες με πολλαπλούν μυέλωμα
- Απεικονιστικές (δηλ. Ακτινογραφίες, ή αξονική τομογραφία [CT]) αποδείξεις που να τεκμηριώνουν τουλάχιστον 1 οστεολυτική αλλοίωση
- Πλάνο λήψης πρωτογενούς θεραπείας πρώτης γραμμής κατά του μυελώματος
- Κατάσταση απόδοσης σύμφωνα με την Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτιεών (ECOG) 0,1 ή 2
- Επαρκής λειτουργία οργάνων
- Έγγραφη συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης προ της διεξαγωγής οποιασδήποτε διαδικασίας ειδικής για τη μελέτη
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Nonsecretory multiple myeloma (unless baseline serum free light chain level is elevated);
- Plasma cell leukemia;
- Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes (POEMS) syndrome;
- Previous treatment with anti-myeloma therapy (does not include radiotherapy or a single short course of steroid [ie, less than or equal to the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days]). Anti-myeloma therapy (excluding bisphosphonates) may be started before randomization if the subject has signed informed consent and screening blood samples have been collected for central analysis.
- Planned radiation therapy or surgery to bone (does not include procedures;
performed before randomization)
- Prior administration of denosumab;
- Prior or current IV bisphosphonate administration;
- Use of oral bisphosphonates within the past 1 year;
- Prior history or current evidence of osteonecrosis/ osteomyelitis of the jaw. |
Μη εκκριτικό πολλαπλούν μυέλωμα βάσει πρότυπων κριτηρίων Μ στοιχείου (δηλ. μετρήσιμο Μ- στοιχείο στον ορό/πύρα) εκός αν το αρχικό επίπεδο ελεύθερης ελαφράς αλυσίδας στον ορό είναι αυξημένο
- Σύνδρομο POEMS (πολυνευροπάθεια, οργανομεγαλία, ενδοκρινοπάθεια, μονοκλωνική πρωτεΐνη και δερματικές αλλαγές)
- Πλασματοκυτταρική λευχαιμία
- Προηγούμενη αντιμετώπιση (πριν από τον αρχικό έλεγχο) με θεραπεία κατά του μυελώματος (δεν περιλαμβάνει ακτινοθεραπεία ή μία μόνο σύντομη αγωγή με στεροειδή [δηλ. λιγότερο ή ίσο με το αντίστοιχο 40mg/ημέρα δεξαμεθαζόνης για 4 ημέρες]). Η θεραπεία κατά του μυελώματος (εκτός από τα διφωσφονικά) μπορεί να αρχίσει πριν από την τυχαιοποίηση αν ο ασθενής έχει υπογράψει τη δήλωση συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης και έχουν συλλεχθεί τα αρχικά δείγματα αίματος προκειμένου να σταλούν για ανάλυση στο κεντρικό εργαστήριο.
- Προγραμματισμένη ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση του οστού (δεν περιλαμβάνονται διαδικασίες που υλοποιήθηκαν προ της τυχαιοποίησης).- Προηγούμενη χορήγηση δενοσουμάμπης
- Χρήση διφωσφονικών από του στόματος εντός του τελευταίου 1 έτους
- Προηγούμενη ή τρέχουσα χορήγηση διφωσφονικών ενδοφλεβίως
- Προηγούμενο ιστορικό ή παρούσα εμφάνιση οστεονέκρωσης/ οστεομυελίτιδας του σιαγόνα:
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to the first on-study SRE (non-inferiority)
SRE is an aggregate endpoint that includes pathologic fracture (vertebral or non-vertebral), radiation therapy to bone (including the use of radioisotopes), surgery to bone, or spinal cord compression. |
Χρόνος μέχρι την εμφάνιση του πρώτου SRE κατά τη διάρκεια της μελέτης (μη κατωτερότητα)
Το SRE είναι ένα συγκεντρωτικό τελικό σημείο που περιλαμβάνει παθολογικό κάταγμα (σπονδυλικό ή μη), ακτινοθεραπεία στο οστό (συμπεριλαμβάνεται η χρήση ραδιοϊσοτόπων), χειρουργική επέμβαση στο οστό, ή συμπίεση σπονδυλικής στήλης
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary analysis cut-off date is event-driven (i.e. when approximately 800 subjects have experienced at least one on-study SRE) |
Η καταληκτική ημερομηνία της πρωταρχικής ανάλυσης καθορίζεται από τα συμβάματα (δηλ. όταν περίπου 800 ασθενείς έχουν παρουσιάσει τουλάχιστον 1 SRE κατά τη διάρκεια της μελέτης. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to the first on-study SRE (superiority);
- Time to the first-and-subsequent on-study SRE (superiority, using multiple event analysis);
Additional Secondary Endpoints:
- Progression-free survival (PFS);
- Overall survival (OS);
Safety Endpoints:
- Subject incidence of treatment emergent adverse events;
- Changes in laboratory values;
- Incidence of anti-denosumab antibody (binding and neutralizing) formation. |
• χρόνος μέχρι την εμφάνιση του πρώτου SRE κατά τη διάρκεια της μελέτης (υπεροχή)
• χρόνος μέχρι την εμφάνιση του πρώτου και επακόλουθων SRE κατά τη διάρκεια της μελέτης (υπεροχή, χρήση ανάλυσης πολλαπλών συμβαμάτων)
• επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου(PFS)
• συνολική επιβίωση (OS)
• εκδήλωση ανεπιθύμητων συμβαμάτων στον ασθενή, που προέκυψαν από τη θεραπεία
• αλλαγές στις τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων
• εμφάνιση σχηματισμού αντισώματος έναντι της δενοσουμάμπης (συνδετικό και εξουδετερωτικό)
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary analysis cut-off date is event-driven (i.e. when approximately 800 subjects have experienced at least one on-study SRE) |
Η καταληκτική ημερομηνία της πρωταρχικής ανάλυσης καθορίζεται από τα συμβάματα (δηλ. όταν περίπου 800 ασθενείς έχουν παρουσιάσει τουλάχιστον 1 SRE κατά τη διάρκεια της μελέτης. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
European Union |
Australia |
Canada |
Hong Kong |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
New Zealand |
Russian Federation |
Singapore |
Switzerland |
Taiwan |
Turkey |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
If denosumab is determined to have a positive benefit/risk profile
compared with zoledronic acid, the end of the study is defined as approximately 4 weeks after the last dose of denosumab in the open-label treatment phase. If the benefit/risk profile is not positive, the end of the clinical study is defined as approximately 4 weeks after the last subject’s follow-up assessment, or withdrawal from study, in the survival follow-up phase. |
Εφόσον η δενοσουμάμπη καθοριστεί ότι έχει θετικό προφίλ οφέλους έναντι κινδύνων σε σύγκριση με το ζολενδρονικό οξύ, η λήξη της δοκιμής ορίζεται ως περίπου 4 εβδομάδες από την τελευταία χορήγηση δενοσουμάμπης στην ανοιχτή φάση θεραπείας. Εάν το προφίλ οφέλους έναντι κινδύνων δεν είναι θετικό , η λήξη της δοκιμής ορίζεται ως περίπου 4 εβδομάδες έπειτα από την τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης ασθενούς ή αποχώρησης από την δοκιμή στην φάσης παρακολούθησης επιβίωσης. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |