| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe hemophilia A - defined as <1 IU/dL (<1%) endogenous FVIII
Hemofilia A |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10018937 |
| E.1.2 | Term | Haemophilia A |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10056493 |
| E.1.2 | Term | Haemophilia A without inhibitors |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053753 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A without inhibitors |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060612 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de FVIIIrFc administrado
como profilaxis, semanalmente, a demanda y para intervenciones quirúrgicas.
Evaluar la eficacia del tratamiento preventivo personalizado con
FVIIIrFc (grupo 1).
Evaluar la eficacia de FVIIIrFc administrado a demanda (grupo
y como tratamiento quirúrgico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Caracterizar el perfil FC de FVIIIrFc y comparar la
farmacocinética de FVIIIrFc con la del producto comercializado actualmente, Advate.
Caracterizar el intervalo de dosis y las pautas necesarias para
prevenir adecuadamente la hemorragia con una pauta
preventiva; mantener la hemostasia en intervenciones
quirúrgicas; o tratar episodios hemorrágicos a demanda,
semanalmente o como prevención. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Otorgar el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización que se exija en las leyes locales (por ejemplo,Protected Health Information [PHI]). En el caso de los pacientes menores de 18 años, se precisa el consentimiento del progenitor o del tutor. Los pacientes de menos de 18 años deben otorgar su consentimiento para el estudio, firmando un documento de asentimiento si así lo exige la normativa local. 2.Varones, > o = 12 años de edad y peso superior a 40 kg. 3.Padecer hemofilia A grave, definida como < 1 UI/dl (<1 %) de FVIII endógeno, determinado mediante análisis de la coagulación en una fase realizado en el laboratorio central en la selección. Si el resultado de la selección es > o = 1 %, la gravedad de la hemofilia A podrá confirmarse mediante datos anteriores de un laboratorio clínico certificado que demuestren FVIII:C <1 % según lo determinado por la prueba de coagulación en una fase recogida en la historia clínica, o mediante un genotipo documentado que produce hemofilia A grave.4.Pacientes tratados previamente, que se definen como aquellos que cuenten con documentación de haber estado expuestos durante un mínimo de 150 días a cualquier tipo de FVIII recombinante o derivado del plasma o a crioprecipitados el día 0 (Advate o FVIIIrFc). El tratamiento con plasma en fresco congelado no debe considerarse en el recuento de los días de exposición documentados5.Sin actividad de inhibidores mensurable con la prueba de Bethesda con modificación de Nimega (se considera positivo > o = 0,6 unidades de Bethesda [UB]/ml) en 2 muestras consecutivas y ausencia de signos o síntomas clínicos de disminución de la respuesta a la administración de FVIII. (La primera muestra negativa puede ser anterior, si se ha obtenido en las 12 semanas previas a la selección). La segunda muestra de confirmación debe obtenerla el laboratorio central con la prueba de Bethesda modificada por Nimega. Si no se dispone de muestras recientes,se obtendrán dos muestras (con una semana de diferencia como mínimo) durante la selección, que deberán dar un resultado negativo en el análisis del laboratorio central). Deberá haber transcurrido un período de lavado de FVIII de 96 horas como mínimo antes de obtener las muestras para los análisis de inhibidores si es posible (se permite otro período de lavado de 72 horas si se trata un episodio hemorrágico sufrido por el paciente antes de las 96 horas) 6.Ausencia de antecedentes de formación de anticuerpos inhibidores de FVIII (> o = 0,6 UB/ml en la prueba de Bethesda modificada por Nimega; también podrán participar los pacientes que hayan presentado en algún momento un título máximo de 1,0 UB en no más de una ocasión con la prueba de Bethesda clásica, y al menos 2 resultados negativos sucesivos [< 0,6 UB]). 7.Antecedentes de episodios de hemorragia o de tratamiento con FVIII en las 12 últimas semanas, documentados en la historia clínica. 8.Disposición y capacidad del paciente o de un representante (un cuidador o un familiar > o = 18 años) para recibir formación sobre el uso del DEP y para cumplimentarlo durante todo el estudio 9.En los pacientes que participen en el grupo 1: Tratamiento en la actualidad con una pauta preventiva con un producto de FVIII al menos dos veces por semana o con una pauta a demanda, con > o = 12 episodios hemorrágicos en los 12 meses anteriores al día 0 (Advate o FVIIIrFc).10.En los pacientes que participen en los grupos 2 o 3:Tratamiento en la actualidad con una pauta a demanda con > o = 12 episodios hemorrágicos en los 12 meses anteriores al día 0 (FVIIIrFc). Los criterios de inclusión siguientes se refieren a las pruebas realizadas en el laboratorio central con muestras obtenidas en la selección y revisadas antes del día 0 (Advate o FVIIIrFc):11.Recuento de plaquetas > o = 100.000 células/µl 12. Cociente internacional normalizado (CIN) < o = 1,30, según la definición de normalidad del laboratorio que realiza la medición 13.Inmunocompetentes: Linfocitos CD4 > 200 mm3 14. Carga viral < 400 copias/ml si el paciente está infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Antecedentes o presencia en la actualidad de un título detectable
de inhibidores definido por el laboratorio central (los antecedentes familiares de inhibidores no excluirán al paciente)2.Otros trastornos de la coagulación, además de la hemofilia A.3.Antecedentes de hipersensibilidad o anafilaxia asociadas a la
administración de FVIII o de inmunoglobulinas IV. 4.Sólo en el subgrupo de FC: hipersensibilidad conocida a las proteínas de ratón o de hámster. 5.Tratamiento en la actualidad (o que probablemente lo vaya a necesitar en el estudio) con ácido acetilsalicílico (AAS) o ibuprofeno (se permiten otros antiinflamatorios no esteroideos).6.Tratamiento sistémico simultáneo con fármacos inmunodepresores en las 12 semanas previas al día 0 (Advate o FVIIIrFc) (excepciones: ribavirina, tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C [VHC] y el VIH o corticosteroides sistémicos [un total de 2 ciclos de tratamientos con pulsos de < o = 1 mg/kg en un plazo de 7 días] o esteroides inhalados).7.Intervención de cirugía mayor en las 8 semanas previas.8.Incapacidad de anotar información exacta y oportuna sobre las inyecciones y los episodios hemorrágicos en un DEP y carencia de un progenitor/cuidador adecuado que se ocupe de ello (según el criterio del investigador).9.El paciente no puede o no quiere dejar de tomar dosis adicionales preventivas de FVIII ante de realizar actividades deportivas o de un aumento de la actividad física.10.Participación actual o en los últimos 30 días en otro ensayo clínico con fármacos en investigación.11.Cualquier enfermedad importante clínicamente significativa concurrente o cualquier otro motivo no especificado que, en opinión del investigador, motive que el paciente no sea idóneo para participar en el estudio.Los criterios de exclusión siguientes se refieren a las pruebas realizadas en el laboratorio central con muestras obtenidas en la selección y revisadas antes del día 0 (Advate o FVIIIrFc):12.Función renal anómala (creatinina sérica > 2,0 mg/dl).13. Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) séricas > 5 x límite superior de la normalidad (LSN).14. Bilirrubina sérica > 3 x LSN. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
De la seguridad y tolerabilidad:
- Variaciones clínicamente significativas de la exploración física
y las constantes vitales con respecto al momento basal
- Incidencia de acontecimientos adversos (AA), incluidos los
valores analíticos anómalos con importancia clínica
- Incidencia del desarrollo de inhibidores con el análisis de
Bethesda modificado por Nimega
De la eficacia:
- Número anualizado de episodios hemorrágicos (espontáneos y
traumáticos).
- Los parámetros farmacocinéticos principales son las siguientes
evaluaciones de la actividad de FVIII: área bajo la curva
corregida en función de la dosis (AUC/dosis), semivida, TMP,
CL y aumento de la recuperación en la prueba de coagulación de
una fase. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| El elemento de cruce sólo se refiere al subgrupo de FC, en donde FC de FVIIIr se compara con Advate |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Definido en la sección 7.5 del protocolo |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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