| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients with persistent asthma not adequately controlled on high doses ICS or on medium dose of ICS+LABA |
| Pazienti adulti con asma persistente non adeguatamente controllata con alte dosi di ICS o con dose media di ICS+LABA. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with persistend astma not adequately controlled with high doses of anti-infiammatory drugs(ICS) or medium doses of ICS and long acting bronchodilator |
| Pazienti adulti affetti da asma non adeguatamente controllata con dosi elevate di anti-infiammatori(ICS) o dosi medie di ICS associati a farmaci broncodilatatori a lunga durata d'azione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show the superiority of CHF 1535 (BDP/FF) pMDI (800/24 micrograms per day) over BDP HFA (Qvar) pMDI (800 microgramsg per day) in terms of lung function considering change from baseline to the entire treatment period in average pre-dose morning PEF in adult asthmatic patients not adequately controlled on high doses of ICS or on medium dose of ICS+LABA. |
| Dimostrare la superiorità di CHF 1535 (BDP/FF) pMDI (800/24 microgrammi al giorno) rispetto a BDP HFA (Qvar) pMDI (800 microgrammi al giorno) in termini di funzionalità polmonare considerando la variazione dal basale nel corso dell’intero periodo di trattamento del picco di flusso espiratorio (PEF) medio pre-dose al mattino in pazienti asmatici adulti non adeguatamente controllati con alte dosi di ICS o con dose media di ICS+LABA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of CHF 1535 pMDI on clinical outcome measures and other lung function parameters and to evaluate the safety and tolerability profile. |
| Valutare l'effetto di CHF 1535 pMDI in base ai valori dei risultati clinici e ad altri parametri di funzionalità polmonare, valutandone altresì il profilo di sicurezza e tollerabilità. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patient’s written informed consent obtained prior to any study-related procedures. 2. Male or female patients major than 18 years old. 3. Patients with persistent asthma not optimally controlled (GINA 2010 ‘Management Approach Based on Control’) on high doses of ICS (1000-2000µg daily dose BDP non-extrafine or equivalent) or medium dose of ICS+LABA (500-1000µg daily dose BDP non-extrafine or equivalent plus formoterol 24 µg or salmeterol 100µg) at a stable dose for at least 4 weeks prior to screening. 4. Patients with a FEV1 between 40 and 80 percent of patient’s predicted normal value and an absolute value of at least 0.9L, after appropriate washout from bronchodilators at screening and at the end of the run-in period. 5. Patients with a positive response to the reversibility test at screening, defined as ΔFEV1 greter than 12 percent and greter than 200mL over baseline, within 30 minutes after administration of 400μg of salbutamol pMDI. In case this reversibility threshold is not met, the FEV1 reversibility test can be performed once before randomisation, after an appropriate wash-out from bronchodilators. Alternatively, a documented positive response to reversibility, as defined above, within the 3 months prior to the screening visit is acceptable. 6. Patients with not adequately controlled asthma evidenced by: A. at least one of the following at any week in the 2 previous weeks (other than FEV1 lower than 80 percent of the predicted normal value) must be present: - daytime symptoms more than twice/week; - any limitations of activities; - nocturnal symptoms/awakening; - need for reliever/rescue treatment more than twice/week. B. and a score at the Asthma Control Questionnaire© (ACQ) greater than 0.75. Both of the above must be met at screening and at the end of the run-in period. 7. Presence of at least 7 available pre-dose morning PEF measurements in the run-in period. 8. Patients with a co-operative attitude and ability to be trained to correctly use the pMDI and a portable electronic peak flow meter. 9. For France only: only patients registered under a social welfare can be included in the study. |
| 1. Firma del consenso informato da parte del paziente prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. 2. Pazienti maschi o femmine con età superiore a 18 anni. 3. Pazienti con asma persistente non controllata in modo ottimale (GINA 2010 ‘Approccio di gestione basato sul controllo’) con alte dosi di ICS (dose giornaliera di 1000-2000 µg di BDP non extra-fine o equivalente) o con dose media di ICS+LABA (dose giornaliera di 500-1000 µg di BDP non extra-fine o equivalente in associazione con 24 µg di formoterolo o 100 µg di salmeterolo) ad un dosaggio stabile per almeno 4 settimane prima dello screening. 4. Pazienti con FEV1 compresa tra 40 e 80 percento del valore normale predetto per il paziente e un valore assoluto di almeno 0,9 l, a seguito di adeguato wash-out da broncodilatatori, allo screening e al termine del periodo di run-in. 5. Pazienti con risposta positiva alla prova di reversibilità al momento dello screening, definita come variazione FEV1 maggiore del 12 percento e maggiore/uguale a 200 ml rispetto al basale, entro 30 minuti dalla somministrazione di 400 μg di salbutamolo pMDI. Qualora questa soglia di reversibilità non sia soddisfatta, la prova di reversibilità del FEV1 può essere eseguita una volta prima della randomizzazione, dopo un adeguato wash-out da broncodilatatori. In alternativa, è ammissibile una risposta positiva documentata alla prova di reversibilità, come sopra definita, entro i 3 mesi precedenti la visita di screening. 6. Pazienti con asma non adeguatamente controllata, evidenziata da: A. Presenza di almeno una delle seguenti condizioni in ogni settimana delle due settimane precedenti (ad eccezione del FEV1 minore all’80 percento rispetto al valore normale predetto): -sintomi diurni più di due volte a settimana; -eventuali limitazioni delle attività; -sintomi notturni o al momento del risveglio; -necessità di un trattamento di rapido sollievo/salvataggio più di due volte a settimana B. e un punteggio del Questionario per il controllo dell'asma (ACQ) superiore a 0,75. Entrambe le condizioni di cui sopra devono essere soddisfatte allo screening e al termine del periodo di run-in. 7. Presenza di almeno 7 misurazioni del PEF pre-dose al mattino disponibili nel periodo di run-in. 8. Pazienti con un atteggiamento collaborativo e capacità di essere addestrati ad utilizzare correttamente il pMDI e un misuratore portatile di picco di flusso elettronico. 9. Solo per la Francia: possono essere inclusi nello studio solo i pazienti registrati nell'ambito di un progetto sociale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Inability to carry out pulmonary lung function testing, to comply with study procedures or with study treatment intake. 2. Seasonal (intermittent) asthma or asthma occurring only during episodic exposure to an allergen or a chemical sensitizer. 3. History of near fatal asthma or of a past hospitalisation for asthma in Intensive Care Unit or of frequent exacerbations (3 or more asthma exacerbations/ year) which, in the judgement of the investigator, may place the patient at undue risk. 4. Hospitalisation, Emergency Room admission or use of systemic corticosteroids for asthma exacerbation in the 4 weeks prior to screening visit and during the run-in period. 5. Lower Respiratory Tract Infection in the 4 weeks before the screening visit. 6. History of cystic fibrosis, bronchiectasis or alpha-1 antitrypsin deficiency, or any other significant lung disease which may interfere with data evaluation. 7. Patients who suffer from COPD as defined by the current GOLD guidelines. 8. Current smokers or ex-smokers with total cumulative exposure equal or more than 5 pack-years and /or having stopped smoking one year or less prior to screening visit. 9. Any change in dose, schedule, formulation of ICS or ICS + LABAs in the 4 weeks prior to screening visit. 10. Patients being treated with anti-IgE antibodies 11. Patients being treated with long-acting anticholinergics (tiotropium) 12. Patients had used any of the following medications prior to screening visit and have not met the specified minimum wash-out period: short-acting beta 2-agonists: 6 hours, long-acting beta 2-agonists: 12 hours, fixed combinations of an anticholinergic and short-acting beta 2 agonist: 12 hours, short-acting anti-cholinergic: 12 hours, systemic corticosteroids: 4 weeks, slow release corticosteroids: 12 weeks. 13. Pregnant or lactating women or women at risk of pregnancy i.e. not using one or more of the following acceptable methods of contraception: surgical sterilization (e.g. bilateral tubal ligation, hysterectomy) hormonal contraception (implantable, injectable, patch, oral) double-barrier methods (any double combination of: IUD, male or female condom with spermicidal gel, diaphragm, sponge, cervical cap) (Post-menopausal women, i.e. women with at least 12 months of natural (spontaneous) amenorrhea or at least 6 months of spontaneous amenorrhea with documented serum follicle-stimulating hormone (FSH) levels higher than 40 mIU/mL, can be enrolled). A serum pregnancy test will be performed at screening visit in women of childbearing potential. 14. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study, place the patients at undue risk or potentially compromise the results or interpretation of the study. 15. Patients with a clinically significant abnormality at 12-lead ECG or presenting a QTcF interval value greater than 450 msec in males or greater than 470 msec in females. 16. Patients having received a live-attenuated virus vaccination within two weeks prior to screening or during the run-in (inactivated influenza vaccination is acceptable provided it is not administered less than 48 hours prior to screening). 17. Patients mentally or legally incapacitated. |
| 1. Impossibilità di effettuare test di funzionalità polmonare, osservare le procedure di studio o assumere il trattamento di studio. 2. Asma stagionale (intermittente) o asma comparsa solo durante l'esposizione episodica ad un allergene o a un sensibilizzatore chimico 3. Anamnesi di asma quasi mortale o di pregressa ospedalizzazione per asma in terapia intensiva o riacutizzazioni frequenti (3 o più esacerbazioni d'asma all’anno) che, a giudizio dello sperimentatore, possano esporre il paziente a rischi inutili. 4. Ospedalizzazione, ammissione alla sala di emergenza del pronto soccorso o uso di corticosteroidi sistemici per esacerbazione dell'asma nelle 4 settimane precedenti alla visita di screening e durante il periodo di run-in 5. Infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 4 settimane precendenti alla visita di screening. 6. Anamnesi malattia polmonare significativa che possa interferire con la valutazione dei dati. 7. Pazienti che soffrono di BPCO, come definito dalle linee guida GOLD in vigore. 8. Fumatori o ex fumatori con esposizione cumulativa totale pari o superiore a 5 pacchetti all'anno e/o che hanno smesso di fumare un anno o meno prima della visita di screening. 9. Qualsiasi variazione di dosaggio, somministrazione o formulazione di ICS o ICS+LABA nelle 4 settimane precedenti alla visita di screening. 10. Pazienti in trattamento con anticorpi anti-IgE. 11. Pazienti in trattamento con anticolinergici a lunga durata d'azione (tiotropio). 12. Pazienti che hanno utilizzato uno dei seguenti farmaci prima della visita di screening e non hanno soddisfatto il periodo minimo specificato di wash-out: agonisti beta 2 a breve durata d'azione: 6 ore; agonisti beta 2 a lunga durata d'azione: 12 ore; associazioni fisse di un anticolinergico e un agonista beta 2 a breve durata d'azione: 12 ore; anticolinergici a breve durata d'azione: 12 ore; corticosteroidi sistemici: 4 settimane; corticosteroidi a rilascio lento: 12 settimane. 13. Donne in gravidanza o in allattamento o donne a rischio di gravidanza, ossia che non utilizzano uno o più dei seguenti metodi accettabili di contraccezione: sterilizzazione chirurgica (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, isterectomia); contraccezione ormonale (impiantabile, iniettabile, patch, orale); metodi a doppia protezione con qualsiasi doppia associazione di: IUD, preservativo maschile o femminile con gel spermicida, diaframma, spugna, cappuccio cervicale). (Possono essere arruolate le donne in post menopausa, ossia donne con almeno 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) o almeno 6 mesi di amenorrea spontanea con documentati livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) superiore a 40 mUI/ml) Alla visita di screening, le donne in età fertile saranno sottoposte a un test di gravidanza su siero. 14. Altri gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato con la partecipazione allo studio o la somministrazione dei farmaci di studio e che, a giudizio dello sperimentatore, rendano il paziente inadeguato per l'ammissione a questo studio, lo espongano a rischi inutili o possano potenzialmente compromettere i risultati o l'interpretazione dello studio. 15. Pazienti con un'anormalità clinicamente significativa all'ECG a 12 derivazioni o che presentano un valore di intervallo QTcF superiore a 450 msec nei maschi o superiore a 470 msec nelle femmine. 16. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino a virus vivo attenuato nelle due settimane precedenti allo screening o durante il run-in (la vaccinazione anti-influenzale inattivata è accettabile a condizione che non sia somministrata meno di 48 ore prima dello screening). 17. Pazienti mentalmente o legalmente incapaci. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to the entire treatment period in average pre-dose morning PEF. |
| Variazione dal basale nel corso dell’intero periodo di trattamento del picco di flusso espiratorio (PEF) medio pre-dose al mattino. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PEF performed during all study period since V2 (week 0/randomisation visit) to V8 (study end) for a total of about 12 weeks |
| -PEF effettuata durante tutto il periodo di studio da V2 (settimana 0/randomizzazione) a V8 (termine dello studio) per un totale di 12 settimane. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| -Change from baseline in pre-dose morning FEV1 and FVC at each clinic visit. -Change from baseline to each inter-visit period in average pre-dose morning PEF. -Change from baseline to each inter-visit period and to the entire treatment period in: a.average pre-dose evening PEF and daily PEF variability; b.percentage of rescue-use free days; c.average use of rescue medication (number of puffs/day); d.average total day-time and night-time asthma symptom scores; e.percentage of asthma symptoms-free days; f.percentage of asthma control days (days without asthma symptoms and rescue use). g.Change from baseline in ACQ score. h.Number of moderate / severe asthma exacerbations. Safety end points: - Adverse events and adverse drug reactions. - Vital signs (heart rate, systolic and diastolic blood pressure). - 12-lead ECG. - Standard haematology and blood chemistry. - Serum cortisol AUC0-24h and Cmin (in a subset of patients) |
| - cambiamento rispetto al basale della FEV1 e FVC pre dose al mattino, a ciascuna visita -cambiamento rispetto al basale del valore di PEF medio pre-dose del mattino durante ciascuna visita -variazione del basale in ciascuna visita e durante l'intero periodo di trattamento di: a. valore medio pre dose del PEF pomeridiano e variazione giornaliera del PEF b. percentuale di giorni in cui la rescue medication non ès tata utilizzata c.utilizzo medio del medicinale di soccorso (numero di puff/giorno) d.valore medio totale giornaliero e notturno dei punteggi ottenuti con i questionari per l'asma e. percentuale dei giorni in cio non si manifestano i sintomi dell'asma f. percentuale dei giorni in cui l'asma è controllata (giorni senza sintomi dell'asma e in cui la rescue medication non è usata) g. variazione rispetto al basale dell'ACQ score h. numero delle esacerbazioni dell'asma moderate/severe Endpoint relativi alla sicurezza: -eventi avversi e reazioni avverese al farmaco -segni vitali (frequenza cardiaca, pressione sanguigna sistolica e diastolica) - ECG a 12 derivazioni - esami ematolochimici standard -cortisolo sierico AUCO-24h e Cmin (in un sottogruppo di pazienti) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| -PEF performed during all study period since V2(Week0 Randomisation visit) to V8 (study end) for a total of about 12 weeks. -Pre-dose morning FEV1 and FVC evaluated at eache study visits (total of 8 evaluations) - ACQ evaluated atV1, V2 and at V8 - Labs and ECG at V1 and V8 - Vital signs at all visits since V1 - Serum cortisol, where applicable, at V2 and at V8 - AE at all visits |
| _PEF effettuato durante tutto il periodo di studio da V2 (Randomizzazione- settimana 0) a V8 (termine studio)per un totale di circa 12 settimane - FEV1 pre dose e FVC valutati a ciascuna visita (in totale 8 valutazioni) -ACQ effettuato a V1, V2 e V8 -Esami di laboratorio ed ECG a V1 e V8 -segni vitali valutati a ciascuna visita a partire da V1 -cortisolo sierico, ove applicabile, a V2 e V8 - valutazione AE a ciascuna visita |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Ukraine |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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