| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pacientes que no pueden recibir una pauta de tratamiento con cisplatino como quimioterapia de primera línea para el cáncer avanzado o metastásico de células de transición del urotelio (CCTU), en particular los que presentan un aclaramiento de la creatinina < 60 ml/min.
It concerns patients who cannot receive a cisplatin-based regimen as first line chemotherapy for an advanced or metastatic Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium (TCCU), in particular those having a creatinine <60 ml/min. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 13.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046722 |
| E.1.2 | Term | <Manually entered code. Term in E.1.1> |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Determinar el índice de control de la enfermedad definido por los criterios de evaluación RECIST [Respuesta completa (RC) + Respuesta parcial (RP) + Enfermedad estable (EE)] para las dos combinaciones de vinflunina + gemcitabina y vinflunina + carboplatino.
To determine the disease control rate as defined by RECIST assessment criteria [Complete Response (CR) + Partial Response (PR) + Stable Disease (SD) rates] for both Vinflunine-Gemcitabine and Vinflunine-Carboplatin combinations |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluar el perfil de seguridad del tratamiento.
Evaluar otros parámetros de la eficacia: respuesta objetiva (RC + RP), duración de la respuesta y duración de la enfermedad, tiempo hasta el fracaso terapéutico (TFT), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG).
To assess the safety profile of the treatment.
To evaluate other efficacy parameters: Objective Response Rate (CR + PR rates), duration of response and duration of disease control, Time to treatment failure (TTF), Progression free survival (PFS) and Overall survival (OS). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Hombres o mujeres entre 18 años y < 80 años.
Consentimiento informado escrito firmado.
Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer avanzado o metastásico predominantemente de células de transición del urotelio (CCTU) [vejiga urinaria, riñón, pelvis o uréter] .
Con las siguientes condiciones patológicas:
- No elegibilidad para el tratamiento con cisplatino debido al menos a una de las dos siguientes circunstancias clínicas:
. aclaramiento de creatinina estimado (fórmula de Cockroft-Gault) < 60 ml/min,
. insuficiencia cardiaca congestiva de estado II-III según la Clasificación de la New York Heart ssociation (documentado mediante historia clínica).
Enfermedad "mensurable" con al menos una lesión unidimensional conforme a las normas RECIST (versión 1.1).
Estado funcional ECOG de 0 o 1.
Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
Paciente sin tratamiento antineoplásico sistémico anterior a menos que se haya administrado un CT prequirúrgico o posquirúrgico para el CCTU y si el paciente ha documentado recidiva 6 meses después de la última dosis de CT (antes de autorizarse el CT intravesical).
Función adecuada del hígado y de la médula ósea demostrada por:
- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 2000/mm3 ( 2,0 x 109/l)
-hemoglobina 10 g/dl.,
-cifra de plaquetas 100.000/mm3,
-bilirrubina total en suero 1,5x el límite superior de normalidad (LSN),
-transaminasas 2,5x LSN [ 5x LSN sólo en el caso de metástasis hepática].
Ausencia de circunstancias psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que impidan potencialmente la observancia del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben evaluarse con el paciente antes de registrarse en el estudio.
Pertenencia del paciente a la Seguridad Social según las leyes locales pertinentes.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptado para evitar el embarazo durante los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento en estudio, durante el periodo del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio; las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba del embarazo en suero u orina en las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
Los hombres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio si sus parejas son mujeres en edad fértil.
?Man or woman aged > or = 18 years and < 80 years
?Signed written informed consent
?Histologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic predominantly transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU) [urinary bladder, kidney, renal pelvis, or ureter]
?With the following disease conditions :
Ineligibility for cisplatin-based therapy because of at least one of the following two medical conditions:
- Calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault formula) < 60 mL/min
- New York Heart Association Classification Stage II-III Congestive Heart Failure (documented by medical history)
??Measurable? disease with at least one uni-dimensional lesion according to RECIST guideline (version 1.1)
?ECOG performance status of 0 or 1
?Estimated life expectancy of at least 12 weeks
?Patient without prior systemic anticancer therapy unless if it had been administered as neoadjuvant or adjuvant CT for TCCU and if the patient has documented relapse > or = 6 months after the last dose of CT (prior intravesical CT allowed)
?Adequate bone marrow and hepatic functions as evidenced by:
-Absolute Neutrophil Count ? 2,000/mm3 (? 2.0 x 10^9/L)
-Haemoglobin ? 10 g/dL
-Platelet count ?100,000/mm3
-Serum total bilirubin < or = 1.5 x upper limit of normal (ULN)
-Transaminases < or = 2.5 x ULN [< or = 5 x ULN only in case of liver metastasis]
-Absence of psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; these conditions should be assessed with the patient before registration in the trial
?Patient access to social insurance if applicable in the local regulations
?Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, throughout the study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment; women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to the start of study treatment
?Fertile men must be using an effective method of birth control during the study and up to 6 months after the last dose of study treatment if their partners are women of childbearing potential. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Estado funcional ECOG 2.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o con un resultado positivo en la prueba del embarazo en la admisión; mujeres e edad fértil que no utilizaron o no desean o son incapaces de usar un método medicamente aceptado para evitar el embarazo durante los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento en estudio, durante el periodo del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio; hombres sexualmente activos que no utilizan un método anticonceptivo durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio si su pareja es una mujer en edad fértil.
Metástasis cerebral conocida o afectación subaracnoidea. (No son necesarias tomografías computerizadas (TC) para descartar esto a menos que exista sospecha clínica de enfermedad del sistema nervioso central (SNC)).
Neuropatía periférica de grado 2 según NCI CTC [Criterios terminológicos comunes del National Cancer Institute].
Radioterapia previa en 30% de la médula ósea o finalizada hace < 30 días o sin recuperación total de las toxicidades.
Otras enfermedades graves o procesos médicos como:
-Infección que precisa un tratamiento antiinfeccioso sistémico,
-Cualquier proceso médico que no puede ser controlado, por ejemplo, pacientes con angina inestable, pacientes con infarto de miocardio en los 6 meses anteriores o diabetes no controlada.
Quimioterapia sistémica anterior por enfermedad avanzada o metastásica o quimioterapia pre-/posquirúrgica que haya finalizado < 6 meses antes de confirmar la progresión.
Paciente tratado con otro fármaco en investigación o tratamiento antineoplásico en los 30 días antes a la aleatorización.
Otros cánceres excepto el cáncer basal de piel tratado de forma adecuada, cáncer de cuello uterino in situ o cualquier otro tumor con un intervalo sin enfermedad 5 años.
Función renal inadecuada definida por un aclaramiento de creatinina en suero < 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a fármacos de estructura química similar.
Pacientes que requieren tratamiento con ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina (cualquier inhibidor o inductor potente de CYP3A4) o fenitoína.
Cualquier inmunoterapia crónica concurrente o aloinjerto orgánico previo.
Electrocardiograma (ECG) con cambios significativos que indican un riesgo elevado de aparición de un episodio clínico agudo (como signos de angina de pecho o arritmia de alto riesgo...)
?ECOG performance status ? 2
?Woman if pregnant or lactating or with positive pregnancy test at inclusion; woman of child-bearing potential who did not use or is unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, for the entire study period and for up to 3 months after the last dose of study treatment; sexually active fertile man not using effective birth control during the study and up to 6 months after the last dose of study treatment if his partner is a woman of child-bearing potential
?Known brain metastasis or leptomeningeal involvement. (Computed Tomography (CT)-scans are not required to rule this out unless there is clinical suspicion of central nervous system (CNS) disease)
?Peripheral neuropathy Grade ? 2 by NCI CTC [National Cancer Institute Common Terminology Criteria]
?Prior radiation to ?30% of the bone marrow or completed < 30 days ago or without full recovery of toxicities
?Other serious illness or medical condition including:
-Infection requiring systemic anti-infective therapy
-Any medical condition that might not be controlled, for instance patients with unstable angina, patients with myocardial infarction within 6 months or uncontrolled diabetes
?Prior systemic chemotherapy for advanced or metastatic disease or neoadjuvant/adjuvant chemotherapy that was completed < 6 months before documented progression
?Patient who had received any other investigational drug or anti-cancer therapy within 30 days before randomisation
?Other malignancies except adequately treated basal carcinoma of the skin, in-situ cervix carcinoma or any other tumor with a disease free interval ?5 years
?Inadequate renal function defined by a serum creatinine clearance < 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula)
?Known hypersensitivity to the study drugs or to drugs with similar chemical structures
?Patients who require treatment with ketoconazole, itraconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicine (any potent CYP3A4 inhibitor or inducer) or phenytoine
?Any concurrent chronic system immune therapy or previous organ allograft
?Electrocardiogram (ECG) with significant modifications suggesting a high risk of occurrence of an acute clinical event (such as signs of angina pectoris or high risk arrhythmia?) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Variables de la eficacia:
-Se determinarán mediante los criterios RECIST (versión 1.1) del modo siguiente: evaluación de las lesiones (mensurables y no mensurables) en el periodo basal y cada 2 ciclos.
-Los investigadores evaluarán la progresión y la respuesta tumoral en todos los pacientes aleatorizados.
-Se evaluará la duración del control de la enfermedad y la respuesta en todos los pacientes con control de la enfermedad y en pacientes que responden, respectivamente.
-Además, se recogerán parámetros clínicos como intensidad del dolor cada 2 ciclos.
Variables de seguridad: exploración física y constantes vitales, estado funcional, hemograma, bioquímica sérica, seguridad clínica, acontecimientos adversos usando los Criterios de toxicidad comunes NCI (versión 2.0).
The primary endpoint is to determine the disease control rate as defined by RECIST assessment criteria [Complete Response (CR) + Partial Response (PR) + Stable Disease (SD) rates] for both Vinflunine-Gemcitabine and Vinflunine-Carboplatin combinations |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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El final del estudio se define como el tiempo a partir de los 30 días después de la última administración del tratamiento del último paciente sometido a tratamiento en el estudio.
The end of the study is defined as the time from 30 days after the last treatment administration of the last patient under treatment in the study. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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