| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe Persistent Asthma |
| Těžké přetrvávající astma |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe Asthma |
| Těžké astma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Severe Asthma exacerbation rate adjusted on the available person-time (time to end of treatment) on full exposure (main period + extension/weaning period). |
| Míra exacerbací těžkého astmatu, přizpůsobené na dostupnou osobu-čas (čas do konce léčby) na plné exposici (hlavní období léčby + období prodloužení / snižování). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Overall asthma exacerbation rate (severe and moderate exacerbations) adjusted on the available person-time (time to end of treatment) on full exposure (main period + extension/weaning period).
• Asthma Control Questionnaire (ACQ) Score at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Forced Expiratory Volume in one second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow between 25-75% of FVC (FEF25-75) at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Moderate and severe asthma exacerbation rate at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Severe asthma exacerbation rate at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Time to first asthma exacerbation (severe or moderate)
• Percentage of patient experiencing at least one exacerbation at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Asthma symptom score at all time points
• Morning and evening Peak Expiratory Flow Rate (PEFR) at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Use of rescue medication for asthma at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Quality of Life assessment: AQLQ score at each visit at 12, 20, 28 and 36 weeks
|
• Výskyt všech exacerbací astmatu v poměru k osobnímu času (čas do konce léčby) při plné exposici (hlavní období + období prodloužení/snižovací období).
• Dotazník kontroly astmatu (ACQ) skóre v týdnech 12, 20, 28 a 36
• Usilovný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1), usilovná vitální kapacita (FVC), průtok při usilovném výdechu mezi 25-75 % z FVC (FEF25-75) v týdnech 12, 20, 28 a 36
• Počet středně těžkých a těžkých exacerbací astmatu v týdnech 12, 20, 28 a 36
• Počet těžkých exacerbací astmatu v týdnech 12, 20, 28 a 36
• Doba do první exacerbace astmatu (těžká nebo středně těžká)
• Procento pacientů s výskytem nejméně jedné exacerbace astmatu v týdnech 12, 20, 28 a 36
• Skóre výskytu symptomů astma ve všech časových bodech
• Ranní a večerní vrcholný výdechový průtok (PEFR) v týdnech 12, 20, 28 a 36 • Použití záchranné medikace pro astma ve 12, 20, 28 a 36 týdnu
• Hodnocení kvality života: AQLQ stav při každé návštěvě v týdnech 12, 20, 28 a 36
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with Severe Asthma and already treated with oral corticosteroids at a minimal daily dose of 7.5 mg prednisone or equivalent for at least 3 months prior to screening visit
2. Patient treated during at least one period of 21 days with oral corticosteroids from one year prior to screening to 3 months before screening.
3. Patient with history of asthma ≥ 1 year prior to screening visit who also meet the following criteria:
o baseline FEV1 35 to < 80% of the predicted normal value, demonstrated at least 6 hours after short-acting -2-agonist or 12 hours after long-acting -2-agonist
o at least 2 asthma exacerbations within one year prior to screening visit including one severe asthma exacerbation as per protocol definition
o uncontrolled asthma as defined as two or more of the following features within the week prior to screening visit (ACQ items)
Daytime symptoms More than twice/week
Limitations of activities symptoms Any
Nocturnal symptoms/awakening Any
Need for reliever/rescue treatment More than twice/week
4. Patient with no significant change in the regular asthma medication, no severe asthma exacerbation for at least 4 weeks prior to screening visit
5. Non-smoker patient for at least one year and with a prior tobacco consumption < 10 packs/year
6. Patient with normal organ function defined as:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 109/L
• Haemoglobin ≥ 10 g/dL
• Platelets (PTL) ≥ 100 x 109/L
• AST and ALT ≤ 3 x ULN
• Bilirubin ≤ 1.5x ULN
• Creatinine clearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Albumin > 1 x LLN
• Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. In case of proteinuria ≥ 30 mg/dL, 24 hours proteinuria must be < 1.5 g/24 hours
7. Male or female patient aged 18 to 75 years
8. Patient weight > 50 kg and Body Mass Index (BMI) between 18 and 35 kg/m²
9. Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an acceptable method of contraception by her male partner during the study and for 3 months after the last treatment intake.
• Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an acceptable method of contraception by his female partner during the study and for 3 months after the last treatment intake OR who agrees to use an acceptable method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months after the last treatment intake.
• Highly effective methods of contraception include:
1) Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, intravaginal, or transdermal
2) Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, injectable, or implantable
4) Intrauterine device (IUD)
3) Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
4) Bilateral tubal occlusion
5) Vasectomized male (azoospermia assessed medically)
6) Sexual abstinence (Its reliability should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient)
Acceptable methods of contraception include:
1) Progestogen-only oral hormonal contraception, where inhibition of ovulation is not the primary mode of action
2) Male or female condom with or without spermicide
10. 3) Cap, diaphragm or sponge with spermicidePatient able and willing to comply with study procedures as per protocol
11. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe skin toxicity.
12. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures
|
1. Pacient s těžkým astmatem a již léčený orálními kortikosteroidy v minimální denní dávce 7,5 mg prednisonu nebo ekvivalentu nejméně 3 měsíce před screeningovou návštěvou
2. Pacient léčený během alespoň jednoho 21 denního období orálními kortikosteroidy od jednoho roku před screeningem do 3 měsíců před screeningem.
3. Pacient s historií astmatu ≥1 rok před screeningovou návštěvou, který také musí splňovat následující kritéria:
o baseline FEV1 ≥ 35 to < 80 % z předpokládané normální hodnoty, prokázána nejméně 6 hodin po podání krátce působících β-2-agonistů nebo 12 hodin po podání dlouho působících β-2-agonistů
o nejméně 2 exacerbace astmatu během jednoho roku před screeningovou návštěvou včetně jedné exacerbace těžkého astmatu jak je definováno protokolem
o nekontrolované astma definované jako 2 nebo více následujících skutečností během týdne před screeningovou návštěvou (ACQ body)
Symptomy v denní době Více než dvakrát/týden
Omezení činnosti symptomů Žádné
Noční symptomy/probuzení Žádné
Potřeba odlehčovací/záchranné léčby Více než dvakrát/týden
4. Pacient s nesignifikantní změnou v pravidelné medikaci astmatu, žádná exacerbace těžkého astmatu nejméně čtyři týdny před screeningovou návštěvou
5. Pacient nekouřící nejméně 1 rok a se spotřebou tabáku méně než 10 krabiček za rok v předchozím období
6. Pacient s normální orgánovou funkcí definovanou jako:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 2,0 x 109/L
• Hemoglobin ≥10 g/dL
• Krevní destičky (PTL) ≥100 x 109/L
• AST a ALT ≤3x ULN
• Bilirubin ≤1,5x ULN
• Kreatininová clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroftův a Gaultův vzorec)
• Albumin > 1 x LLN
• Proteinurie < 30 mg/dL (1+) na dipsticku. V případě proteinurie ≥30 mg/dL, 24hodinová proteinurie musí být < 1,5g/24 hodin
• Pacient s negativní cytologií moče a analýzou bílkoviny NMP22
7. Pacient-muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let
8. Pacientova hmotnost > 50 kg a Body Mass Indexem (BMI) mezi 18 a 35 kg/m²
9. Pacientky ve fertilním věku (vstupující do studie po menstruaci a s negativním těhotenským testem), které souhlasí s používáním dvou vysoce účinných metod lékařsky přijatelné antikoncepce (jedné pro pacientku a jedné pro partnera) během studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání léčiva.
• Mužští pacienti s partnerkou v plodném věku, kteří souhlasí s používáním vysoko účinné metody antikoncepce a akceptovatelné metody antikoncepce partnerkou během studie a po tři měsíce po posledním užití studijní léčby NEBO kteří souhlasí s používáním akceptovatelné metody antikoncepce a vysoko spolehlivé metody antikoncepce jejich partnerkami během studie a po tři měsíce po posledním užití studijního léku.
• • Vysoce účinné metody antikoncepce jsou:
1) Kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progesteron) spojená s inhibicí
ovulace: orální, intravaginální nebo transdermální
2) Hormonální antikoncepce (obsahující progesteron) spojená s inhibicí ovulace: perorální,
injekční nebo implantovatelná
4) Nitroděložní tělísko (IUD)
3) Nitroděložní systém (IUS)
4) Bilaterální podvázání vaječníků
5) Vasektomie (s medicínsky zdokumentovanou azoospermií)
6) Sexuální abstinence (spolehlivost pacienta by měla být hodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému životnímu stylu)
• Přijatelné metody antikoncepce jsou:
1) Hormonální antikoncepce (obsahující progesteron), kde inhibice ovulace není primární způsob účinku
2) Kondom s/nebo bez spermicidu
3) Cervikální klobouček, diafragma nebo houbička s/nebo bez spermicidu
10. 11. Pacient schopný porozumět a ochotný souhlasit se studijními procedurami dle protokolu
12. Pacient schopný porozumět kartě pacienta a řídit se na ní napsanými postupy v případě příznaků a symptomů vážné neutropenie nebo vážné kožní toxicity.13. Pacient schopný porozumět, podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu na screeningové návštěvě před specifickými studijními procedurami
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female patient who is pregnant or lactating
2. Asthmatic patient still exposed to allergens or to triggering factors influencing asthma control
3. Patient with history of acute infectious sinusitis or respiratory tract infection within 4 weeks prior to screening visit
4. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions will be excluded:
a. Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
i. Acute coronary syndrome
ii. Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
iii. Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
b. Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
c. Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
d. Syncope without known aetiology within 3 months
e. Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
f. patients who have had allergy to any of the components of the administrated treatment in their medical history
5. Patient with active lung disease other than asthma (e.g. chronic bronchitis)
6. Patient who had a major surgery within 2 weeks prior to screening visit
7. Patient with life expectancy < 6 months
8. Patient with history of primary malignancy < 5 years, except treated basal cell skin cancer or cervical carcinoma in situ
9. Patient with any severe and/or uncontrolled medical condition
10. Patient with a known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection
11. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
12. Patient with inadequate wash-out time at the screening visit:
Wash-out time for prohibited concomitant asthma medications:
Treatment with the following non-steroidal controllers has to be stopped about 24 h prior to screening visit: sustained-release theophylline, leukotriene antagonists, lipoxygenase inhibitors, inhaled anticholinergics, oral beta2-agonists, inhaled disodium cromoglycate, inhaled nedocromil.
Wash-out time for allowed concomitant asthma medications
• Long acting Beta agonists (12h prior to screening visit)
• Short acting agonists (6h prior to screening visit)
13. Patient treated with prohibited medications
|
1. Pacient - žena, která je těhotná nebo kojící
2. Astmatický pacient stále ještě vystavený k alergenům nebo spouštěcím faktorům ovlivňující kontrolu astmatu
3. Pacient s historií akutní infekční sinusitidy nebo infekcí dýchacích cest během 4 týdnů před screeningovou návštěvou
4. Pacient s poškozením srdce definovaným nejméně jednou z následujících podmínek bude vyřazen:
a. Pacient s nedávnou historií srdeční (do 6 měsíců):
i. Akutní koronární syndrom
ii. Akutní srdeční selhání (třídy III nebo IV klasifikace NYHA)
iii. Významné komorové arytmie (přetrvávající komorová tachykardie, komorová
fibrilace, resuscitované z náhlé smrti)
b. Pacient se srdečním selháním třídy III nebo IV klasifikace NYHA
c. Pacient s těžkou poruchou vedení, které není zabráněno trvalým kardiostimulátorem (atrioventrikulární blok 2 a 3, sino-atriální blok)
d. Synkopa bez známé etiologie do 3 měsíců
e. Nekontrolovaná těžká hypertenze, podle mínění vyšetřovatele, nebo symptomatická hypertenze
f. Pacient, který má v lékařských záznamech alergii na kteroukoliv složku podávané léčby
5. Pacient s aktivním plicním onemocněním jiným než astma (např. chronická bronchitida)
6. Pacient, který měl závažnou operaci během 2 týdnů před screeningovou návštěvou
7. Pacient s předpokládanou délkou života < 6 měsíců
8. Pacient s historií primární malignity < 5 let, mimo léčené bazocelulární rakoviny kůže nebo cervikálního karcinomu dělohy in situ
9. Pacient s jakýmkoliv těžkým a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem
10. Pacient se známou diagnózou infekce viru lidské imunodeficience (HIV)
11. Pacient znám špatnou spoluprací nebo historií drogové/alkoholové závislosti nebo nadměrné konzumace alkoholu, která by ovlivnila schopnost dodržovat studijní protokol, nebo současné nebo předchozí psychiatrické onemocnění, které by mohly ovlivnit schopnost dodržovat studijní protokol, nebo dát informovaný souhlas
12. Pacient s nedostačující vymývací periodou ve screeningové návštěvě:
Vymývací perioda pro zakázanou doprovodnou medikaci astmatu:
Léčba s následnými nesteroidními kontrolory musí být zastavena 24 h před screeningovou návštěvou: dlouhodobě uvolňované teofyliny, leukotrienoví antagonisté, lipoxygenázové inhibitory, inhalované anticholinergika, orální beta2-agonisti, inhalovaný disodium cromoglykát, inhalovaný nedocromil.
Promývací doba pro povolenou doprovodnou medikaci astmatu:
• Dlouho působící beta2 agonisti (12h před screeningovou návštěvou)
• Krátce působící beta2 agonisti (6h před screeningovou návštěvou)
13. Pacient léčený zakázanou medikací
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Severe Asthma exacerbation rate |
| Míra exacerbací těžkého astmatu |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| adjusted on the available person-time (time to end of treatment) on full exposure (main period + extension/weaning period) |
| Míra exacerbací těžkého astmatu, přizpůsobené na dostupnou osobu-čas (čas do konce léčby) na plné exposici (hlavní období léčby + období prodloužení / snižování). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall asthma exacerbation rate (severe and moderate) adjusted on the available person-time (time to end of treatment) on full exposure (main period + extension/weaning period).
• Change from baseline of ACQ score at every time point
• Change from baseline to every time point:
o FEV1
o FVC
o FEF 25-75
o Morning and evening PEFR
o Rescue medication intake
o Asthma Symptom Score
• Moderate and severe asthma exacerbation at every time point
• Time to first (severe or moderate) asthma exacerbation
• Severe asthma exacerbation rate at every time point
• Percentage of patients experiencing at least one exacerbation (severe or moderate)
• Change from baseline of AQLQ score at every time point
Specific variables applied to oral corticosteroid weaning period (patients treated with > 15 mg /day of prednisone)
• Change from baseline of ACQ score at every time point
• Change from baseline to every time point:
o FEV1
o FVC
o FEF 25-75
o Morning and evening PEFR
o Rescue medication intake
o Asthma Symptom Score
• Decrease of the corticosteroid during the weaning period (absolute change and % of change)
• Number of patients weaned of oral corticosteroids
• Time to first exacerbation during the oral corticosteroid weaning period
• Change from baseline of AQLQ score at every time point
Safety:
Clinical and biological safety profile (including occurrence of Adverse Events, use of concomitant treatments, potential changes in vital signs (blood pressure, heart rate and body temperature), physical examination, ECG, chest X-Ray, spermogram (proposed to every male patient at baseline and every 3 months but it is not mandatory), FSH/LH/progesterone/estradiol dosage (only in women of childbearing potential and who are not using hormonal contraceptive medications), pregnancy test (for female patients of child bearing potential) and laboratory tests (biochemistry, hematology and urinalysis).
|
• Výskyt všech exacerbací astmatu (těžkých a středně těžkých) v poměru k osobnímu času (čas do konce léčby) při plné exposici (hlavní období + období prodloužení/snižovací období).
• Změny ACQ skóre od baseline v každém časovém bodě
• Změny od baseline v každém časovém bodě
o FEV1
o FVC
o FEF 25-75
o Ranní a večerní PEFR
o Použití záchranné medikace
o Skóre symptomu astmatu
• Těžké a středně těžké exacerbace v každém časovém bodě
• Čas do první (těžké nebo středně těžké) exacerbace
• Míra těžké exacerbace v každém časovém bodu
• Procento pacientů s alespoň jednou exacerbaci (těžko nebo střední)
• Změna od baseline do každého časového bodu:
• Změny AQLQ skóre od baseline v každém časovém bodě
• Farmakokinetika: Biologická dostupnost masitinibu v T1, T12 a T24
Specifické proměnné aplikovatelné k odstavovací periodě orálních kortikosteroidů (pacienti léčeni dávkou prednisonu > 15 mg /den)
• Změny ACQ skóre od baseline v každém časovém bodě
• Změny od baseline v každém časovém bodě
o FEV1
o FVC
o FEF 25-75
o Ranní a večerní PEFR
o Použití záchranné medikace
• Snížení kortikosteroidů během odstavovací periody (absolutní a procentuální změna)
• Počet pacientů odstavených z perorálních kortikosteroidů
• Čas do první exacerbace během odstavovací periody kortikosteroidů
o Skóre symptomu astmatu
• Změny AQLQ skóre od baseline v každém časovém bodě
Bezpečnost:
Klinický a bezpečnostní profil (zahrnující výskyt nepříznivých událostí, použití doprovodné léčby, potenciální změny ve vitálních znacích (krevní tlak, srdeční puls a tělesná teplota), tělesné vyšetření, EKG, roentgen hrudníku, spermiogram (navržený na každého mužského pacienta v baseline a každé 3 měsíce; není to povinnost), hladina FSH/LH/progesteron/estradiolu (pouze u žen ve fertilním věku a které nepoužívají hormonální antikoncepci), těhotenský test (pro ženské pacientky ve fertilním věku) a laboratorní testy (biochemie, hematologie a analýza moči).
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Overall asthma exacerbation rate (severe and moderate exacerbations) adjusted on the available person-time (time to end of treatment) on full exposure (main period + extension/weaning period).
• Other end points: at 12, 20, 28 and 36 weeks
• Pharmacokinetics: Bioavailability of masitinib at W1, W12 and W24
|
- Celková míra exacerbací těžkého astmatu (těžké a středně závažné exacerbace) přizpůsobená na dostupnou osobu-čas (čas do konce léčby) na plné exposici (hlavní období + období prodloužení / snižování).
- Jiné časové body: v týdnech 12, 20, 28 a 36
- Farmakokinetika: Biologická dostupnost masitinibu v týdnech T1, T12 a T24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Poland |
| Romania |
| Thailand |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
Print
