| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe Persistent Asthma |
| Asma Persistente grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The study objective is to compare the efficacy and the safety of masitinib at 6 mg/kg/day versus placebo in the treatment of patients with Severe Persistent Asthma treated with oral corticosteroids |
| El objetivo del estudio es comparar la eficacia y la seguridad de masitinib, a la dosis de 6 mg/kg/día, frente a placebo en el tratamiento de pacientes con asma persistente grave tratados con corticoesteroides orales. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Asthma Control Questionnaire (ACQ) Score at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Moderate and severe asthma exacerbation rate at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Severe asthma exacerbation rate at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Time to first asthma exacerbation (severe or moderate)
? Percentage of patient experiencing at least one exacerbation at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Asthma symptom score at all time points
? Forced Expiratory Volume in one second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow between 25-75% of FVC (FEF25-75) at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Morning and evening Peak Expiratory Flow Rate (PEFR) at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Use of rescue medication for asthma at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Quality of Life assessment: AQLQ score at each visit at 12, 20, 28 and 36 weeks |
? Puntuación del Cuestionario de control del asma (ACQ) en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Índice de exacerbación moderada y grave del asma en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Índice de exacerbación grave del asma en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación del asma (moderada o grave).
? Porcentaje de pacientes que han experimentado al menos una exacerbación en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Puntuación de los síntomas del asma en todos los puntos temporales.
? Volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), capacidad vital forzada (CVF), flujo espiratorio forzado entre el 25% y 75% de la CVF (FEF 25-75) en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Flujo espiratorio máximo (FEM) de la mañana y de la noche en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Uso de medicación antiasmática de rescate en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Evaluación de la calidad de vida: puntuación del AQLQ en las visitas de las semanas 12, 20, 28 y 36. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with Severe Persistent Asthma and already treated with oral corticosteroids at a minimal daily dose of 5 mg prednisone or equivalent for at least 3 months prior to screening visit
2. Patient with history of asthma ? 1 year prior to screening visit who also meet the following criteria:
o baseline FEV1 ? 35 to < 80% of the predicted normal value, demonstrated at least 6 hours after short-acting ?-2-agonist or 12 hours after long-acting ?-2-agonist
o at least 2 asthma exacerbations within one year prior to screening visit including one severe asthma exacerbation as per protocol definition
o uncontrolled asthma as defined as two or more of the following features within the week prior to screening visit (ACQ items)
Daytime symptoms More than twice/week
Limitations of activities symptoms Any
Nocturnal symptoms/awakening Any
Need for reliever/rescue treatment More than twice/week
3. Patient with no significant change in the regular asthma medication, no severe asthma exacerbation for at least 4 weeks prior to screening visit
4. Non-smoker patient for at least one year and with a prior tobacco consumption < 10 packs/year
5. Patient with normal organ function defined as:
? Absolute neutrophil count (ANC) ? 2.0 x 109/L
? Haemoglobin ? 10 g/dL
? Platelets (PTL) ? 100 x 109/L
? AST/ALT ? 2.5x ULN
? Bilirubin ? 1.5x ULN
? Creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
? Albumin > 1 LLN
? Urea ? 1.5 x ULN
? Proteinuria < 30 mg/dL on the dipstick; in case of proteinuria ? 30 mg/dL, 24 hours proteinuria < 1.5g/24 hours
6. Male or female patient older than 18 years
7. Patient weight > 45 kg and Body Mass Index (BMI) > 18 kg/m²
8. Male or female patient of child bearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test) must agree to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake
9. Patient able and willing to comply with study procedures as per protocol
10. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment.
11. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures |
1. Pacientes con asma persistente grave y ya tratados con corticoesteroides orales con una dosis diaria mínima de 5 mg de prednisona o equivalente durante al menos los 3 meses previos a la visita de selección.
2. Pacientes con antecedentes de asma ? 1 año previos a la visita de selección y que cumplan los siguientes criterios:
o VEF1 basal de ? 35% a < 80% del valor normal predictivo, presente al menos 6 horas después de la administración de un agonista ?-2 de acción inmediata o 12 horas después de un agonista ?-2 de acción prolongada.
o Al menos 2 exacerbaciones del asma durante el año previo a la visita de selección que incluyan una exacerbación grave según la definición por protocolo.
o Asma no controlada, definida por dos o más de las siguientes características, durante la semana anterior a la visita de selección (ítems del ACQ).
Síntomas diurnos Más de dos veces/semana
Síntomas que limitan las actividades Cualquiera
Síntomas nocturnos/que despiertan Cualquiera
Necesidad de tratamiento de rescate/de alivio Más de dos veces/semana
3. Pacientes sin cambios significativos en la medicación antiasmática habitual y sin exacerbación grave del asma durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección.
4. Pacientes que no hayan fumado durante al menos un año y con un consumo de tabaco anterior < 10 paquetes/año.
5. Pacientes con una actividad orgánica normal definida como:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 2,0 x 109/l
? Hemoglobina ? 10 g/dl
? Plaquetas (Plaq.) ? 100 x 109/l
? ASAT/ALAT ? 2,5 x LSN
? Bilirrubina ? 1,5 x LSN
? Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
? Albúmina > 1 x LIN
? Urea ? 1,5 x LSN
? Proteinuria < 30 mg/dl en tira reactiva; en caso de proteinuria ? 30 mg/dl, proteinuria de 24 horas < 1,5 g/24 horas
6. Hombres o mujeres mayores de 18 años.
7. Pacientes con un peso > 45 kg e índice de masa corporal (IMC) > 18 kg/m².
8. El o la paciente en edad fértil (que participe en el estudio una vez pasado el periodo menstrual y con una prueba de embarazo negativa) debe acceder a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptados médicamente (uno para el paciente y el otro para la pareja) durante el estudio y en los 3 meses a partir de la última toma del tratamiento.
9. Pacientes capaces y dispuestos a seguir los procedimientos del estudio según el protocolo.
10. Pacientes capaces de entender la tarjeta del paciente y de seguir los procedimientos allí mencionados en caso de observar signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave, durante los primeros 2 meses de tratamiento.
11. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado en la visita de selección antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female patient who is pregnant or lactating
2. Asthmatic patient still exposed to allergens or to triggering factors influencing asthma control
3. Patient with history of acute infectious sinusitis or respiratory tract infection within 4 weeks prior to screening visit
4. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions will be excluded:
a. Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
i. Acute coronary syndrome
ii. Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
iii. Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
b. Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
c. Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
d. Syncope without known aetiology within 3 months
e. Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
5. Patient with active lung disease other than asthma (e.g. chronic bronchitis)
6. Patient who had a major surgery within 2 weeks prior to screening visit
7. Patient with life expectancy < 6 months
8. Patient with history of primary malignancy < 5 years, except treated basal cell skin cancer or cervical carcinoma in situ
9. Patient with any severe and/or uncontrolled medical condition
10. Patient with a known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection
11. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
12. Patient with inadequate wash-out time at the screening visit:
Wash-out time for prohibited concomitant asthma medications:
Treatment with the following non-steroidal controllers has to be stopped about 24 h prior to screening visit: sustained-release theophylline, leukotriene antagonists, lipoxygenase inhibitors, inhaled anticholinergics, oral beta2-agonists, inhaled disodium cromoglycate, inhaled nedocromil.
Wash-out time for allowed concomitant asthma medications
? Long acting Beta agonists (12h prior to screening visit)
? Short acting agonists (6h prior to screening visit)
13. Patient treated with prohibited medications |
1. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia.
2. Pacientes asmáticos todavía expuestos a alérgenos o a factores desencadenantes que influyan en el control del asma.
3. Pacientes con antecedentes de sinusitis infecciosa aguda o infecciones de las vías respiratorias en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
4. Pacientes con afecciones cardíacas definidas por, al menos, uno de los siguientes trastornos:
a. Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (en los 6 meses previos) de:
i. Síndrome coronario agudo.
ii. Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV según la clasificación de la NYHA).
iii. Arritmia ventricular importante (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada).
b. Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la NYHA.
c. Pacientes con trastornos graves de la conducción cardíaca no evitables mediante electroestimulación cardíaca permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular).
d. Síncope sin etiología conocida en los 3 meses previos.
e. Hipertensión grave no controlada, a juicio del investigador, o hipertensión sintomática.
5. Pacientes con enfermedad pulmonar activa que no sea asma (p.ej. bronquitis crónica).
6. Pacientes que se hayan sometido a cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la visita de selección.
7. Pacientes con una esperanza de vida < 6 meses.
8. Pacientes con antecedentes de tumor maligno primario < 5 años, excepto cáncer basocelular o carcinoma cervicouterino localizado tratados.
9. Pacientes con una enfermedad grave y/o no controlada.
10. Pacientes a los que se haya diagnosticado una infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH).
11. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento terapéutico o de drogadicción/alcoholismo, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas que pudieran interferir en la capacidad para cumplir el protocolo del estudio o enfermedades psiquiátricas presentes o pasadas que pudieran interferir en la capacidad de cumplir el protocolo del estudio o para dar su consentimiento informado.
12. Pacientes con un periodo de lavado inadecuado en al visita de selección:
Periodo de lavado de la medicación antiasmática concomitante prohibida:
El tratamiento con los siguientes fármacos no esteroideos controladores de la enfermedad deberán interrumpirse aproximadamente 24 horas antes de la visita de selección: teofilina de liberación continua, antagonistas de los leucotrienos, inhibidores de la lipoxigenasa, anticolinérgicos inhalados, agonistas ?2 orales, cromoglicato de sodio inhalado, nedocromil inhalado.
Periodo de lavado para la medicación antiasmática concomitante permitida:
? Agonistas ? de acción prolongada (12 h antes de la visita de selección).
? Agonistas de acción inmediata (6 h antes de la visita de selección).
13. Pacientes tratados con medicación prohibida |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The study objective is to compare the efficacy and the safety of masitinib at 6 mg/kg/day versus placebo in the treatment of patients with Severe Persistent Asthma treated with oral corticosteroids.
Primary endpoint:
? Asthma exacerbation rate (severe and moderate exacerbations) at 36 weeks adjusted on the available person-time (time to end of treatment) |
El objetivo del estudio es comparar la eficacia y la seguridad de masitinib, a la dosis de 6 mg/kg/día, frente a placebo en el tratamiento de pacientes con asma persistente grave tratados con corticoesteroides orales.
Criterio principal de valoración:
? Índice de exacerbación del asma (exacerbaciones moderadas y graves) a las 36 semanas ajustado al tiempo-persona disponible (periodo de tiempo hasta el final del tratamiento). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Asthma Control Questionnaire (ACQ) Score at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Moderate and severe asthma exacerbation rate at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Severe asthma exacerbation rate at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Time to first asthma exacerbation (severe or moderate)
? Percentage of patient experiencing at least one exacerbation at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Asthma symptom score at all time points
? Forced Expiratory Volume in one second (FEV1), Forced Vital Capacity (FVC), Forced Expiratory Flow between 25-75% of FVC (FEF25-75) at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Morning and evening Peak Expiratory Flow Rate (PEFR) at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Use of rescue medication for asthma at 12, 20, 28 and 36 weeks
? Quality of Life assessment: AQLQ score at each visit at 12, 20, 28 and 36 weeks |
? Puntuación del Cuestionario de control del asma (ACQ) en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Índice de exacerbación moderada y grave del asma en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Índice de exacerbación grave del asma en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación del asma (moderada o grave).
? Porcentaje de pacientes que han experimentado al menos una exacerbación en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Puntuación de los síntomas del asma en todos los puntos temporales.
? Volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), capacidad vital forzada (CVF), flujo espiratorio forzado entre el 25% y 75% de la CVF (FEF 25-75) en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Flujo espiratorio máximo (FEM) de la mañana y de la noche en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Uso de medicación antiasmática de rescate en las semanas 12, 20, 28 y 36.
? Evaluación de la calidad de vida: puntuación del AQLQ en las visitas de las semanas 12, 20, 28 y 36. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 12, 20, 28 and 36 |
| Semanas12, 20, 28 &36 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Poland |
| Romania |
| Thailand |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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