| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objetivos del estudio:
El objetivo es comparar la eficacia y seguridad de masitinib, a la dosis de 3 y 4.5 mg/kg/día, con metotrexato, con randomización 1:1:1, para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa y con una respuesta inadecuada a 1. metotrexato, a 2. cualquier FAME incluido al menos un fármaco biológico si previamente resultó ineficaz en pacientes tratados con metotrexato o a 3. metotrexato en combinación con cualquier FAME incluidos fármacos biológicos.
Objetivo principal:
? ACR20 en la semana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluación de la respuesta:
o ACR20 en la semana 12.
o ACR en las semanas 12 y 24:
ACR50
ACR70
ACR90
ACRn
o Tiempo hasta la primera respuesta según ACR20 y ACR50.
o DAS28 en las semanas 12 y 24:
DAS28 (escala de actividad de la enfermedad).
DAS28 < 2,6 (remisión completa).
DAS28 < 3,2 (actividad baja de la enfermedad).
o Nivel de PCR y VSG en las semanas 12 y 24:
Valores de PCR y VSG.
Porcentaje de pacientes con una mejoría de la PCR y VSG >50%, entre 25 y 50%, entre 0 y 25% o sin mejoría.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Criterios de inclusión:
1. Pacientes con artritis reumatoide diagnosticada de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology (ACR) durante al menos 6 meses.
2. Pacientes con una clase funcional I-III del ACR.
3. Pacientes que presentan AR activa consistente en:
? ? 6 articulaciones inflamadas (de un total de 66 articulaciones inflamadas).
? ? 6 articulaciones con dolor a la palpación (de un total de 68 articulaciones con dolor a la palpación).
? Y al menos 2 de 3 de lo siguiente:
a. Velocidad de sedimentación globular (VSG/primera hora) ? 20 mm.
b. Proteína C-reactiva (PCR) ? 10 mg/l.
c. Rigidez matutina ? 45 minutos tanto en la selección como en la visita basal.
4. Los pacientes que no tuvieron resultados (definido como una AR activa con dosis estable durante 3 meses) con metotrexato o con cualquier FAME incluidos fármacos biológicos si antes no habían tenido resultados con metotrexato o con metotrexato en combinación con cualquier FAME incluidos fármacos biológicos (que se definen como cualquiera de los siguientes tratamientos: anti-TNF?, anti-CD20, anti-IL1, anti-IL6, CTLA4).
5. Pacientes en que la enfermedad apareció a una edad >16 años.
6. Pacientes con una actividad orgánica adecuada:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2 x 109/l
? Hemoglobina ≥ 10 g/dl
? Plaquetas ≥ 100 x 109/l
? ASAT/ALAT ≤ 2,5x LSN
? Bilirrubina ≤ 1,5x LSN
? Gamma GT ≤ 2,5 x LSN
? Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
? Albúmina > 1 x LIN
? Urea ≤ 1,5 x LSN
? Proteinuria < 30 mg/dl en tira reactiva; en caso de proteinuria ? 30 mg/dl, proteinuria de 24 horas < 1,5 g/24 horas
7. Pacientes de sexo masculino o femenino, de edad >18 años y peso superior a 49,9 kg y con un IMC< 35.
8. Paciente capaz de entender la tarjeta del paciente y seguir los procedimientos descritos en caso de signos y síntomas de neutropenia severa o toxicidad cutánea severa, durante los 2 primeros meses de tratamiento.
9. El o la paciente en edad de procrear (que participe en el estudio una vez pasado el periodo menstrual y con una prueba de embarazo negativa) debe acceder a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptados médicamente (uno para el/la paciente y el otro para la pareja) durante el estudio y en los 6 meses a partir de la última toma del tratamiento.
10. Pacientes capaces y dispuestos a cumplir las visitas del estudio y los procedimientos definidos por protocolo.
11. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar la hoja de consentimiento informado en la visita de selección antes de que se realice cualquier procedimiento especificado en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Criterios de exclusión:
Un paciente no debe incluirse si cumple cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Pacientes en que esté contraindicado el uso de metotrexato tal como se indica en el resumen de las características del producto (es decir, pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, discrasia sanguínea preexistente, alcoholismo, infección aguda o crónica, intolerancia al metotrexato o en tratamiento con vacunas vivas atenuadas).
2. Pacientes con fibromialgia confirmada.
3. Pacientes sometidos a cirugía mayor en las 2 semanas anteriores a la entrada en el estudio.
4. Pacientes con intolerancia a la lactosa.
5. Pacientes con afecciones cardíacas definidas por al menos uno de los siguientes alteraciones:
Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (en los 6 meses previos) de:
o Síndrome coronario agudo.
o Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV según la clasificación de la NYHA).
o Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada).
Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la NYHA.
Pacientes con alteraciones graves de la conducción cardíaca no evitables mediante electroestimulación cardíaca permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular).
Síncope sin etiología conocida en los 3 meses anteriores.
Hipertensión grave no controlada, a juicio del investigador, o hipertensión sintomática.
6. Pacientes con una esperanza de vida < 6 meses.
7. Pacientes con antecedentes de tumor maligno primario < 5 años, excepto carcinoma basocelular de piel o carcinoma cervicouterino localizado tratados.
8. Pacientes con una enfermedad grave y/o no controlada.
9. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
10. Pacientes diagnosticados de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Pacientes con antecedentes de pobre cumplimiento o abuso de drogas/alcohol, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o enfermedades psiquiátricas presentes o pasadas que pudieran interferir en su capacidad para cumplir el protocolo del estudio o para dar su consentimiento informado.
12. Pacientes previamente tratados con metrotrexato a dosis >20 mg no pueden ser incluidos en el estudio
Tratamientos anteriores:
13. Pacientes previamente tratados con un FAME (excepto metotrexato) en las 4 semanas previas a la selección (o 5 semividas, lo que sea más largo), excepto leflunomida que exige un periodo de lavado de 2 semanas antes de la selección e infliximab que exige un periodo de lavado de 8 semanas.
14. Pacientes tratados con más de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o cambio de dosis de AINE en las 4 semanas previas a la selección o un uso de AINE superior a la dosis máxima recomendada.
15. Pacientes tratados con más de 10 mg/día de prednisona o equivalente o cambio en la dosis de prednisona o equivalente, o inyección intraarticular de corticoesteroides o bolo intramuscular o tratamiento intravenoso con corticoesteroides (>20 mg de prednisona o equivalente) en las 4 semanas previas a la selección.
16. Tratamiento con cualquier fármaco en fase de investigación en las 4 semanas previas a la selección.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Evaluación de la respuesta:
o ACR20 en la semana 12.
o ACR en las semanas 12 y 24:
ACR50
ACR70
ACR90
ACRn
o Tiempo hasta la primera respuesta según ACR20 y ACR50.
o DAS28 en las semanas 12 y 24:
DAS28 (escala de actividad de la enfermedad).
DAS28 < 2,6 (remisión completa).
DAS28 < 3,2 (actividad baja de la enfermedad).
o Nivel de PCR y VSG en las semanas 12 y 24:
Valores de PCR y VSG.
Porcentaje de pacientes con una mejoría de la PCR y VSG >50%, entre 25 y 50%, entre 0 y 25% o sin mejoría.
Evaluación de la calidad de vida:
o Escala vidual de evaluación en las semanas 12 y 24 de:
dolor
astenia
salud general
o Calidad de vida evaluada mediante el cuestionario SF36 en las semanas 12 y 24.
o Puntuación del cuestionario de evaluación de la salud HAQ en las semanas 12 y 24.
o Escala de Hamilton en las semanas 12 y 24.
o Escala de impacto de la fatiga en las semanas 12 y 24.
Evaluaciones de la seguridad: acontecimientos adversos, constantes vitales, datos analíticos.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| India |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Tras 24 semanas en tratamiento, en caso de beneficio clínico, los pacientes pueden permanecer en el estudio recibiendo medicación |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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