| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cancer Colorectal Metastasico |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010036 |
| E.1.2 | Term | Colorectal carcinoma |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal de este estudio consiste en comparar la supervivencia global (SG) en pacientes con carcinoma colorrectal (CCR) metastásico cuando reciben tratamiento con FOLFIRI en combinación con placebo frente a FOLFIRI en combinación con ramucirumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios consisten en comparar el tratamiento con FOLFIRI más placebo con el tratamiento con FOLFIRI más ramucirumab en cuanto a:
supervivencia sin progresión (SSP)
tasa de respuestas objetivas (TRO)
medidas de resultados comunicados por los pacientes (RCP) (cuestionarios QLQ-C30 de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] y EuroQol EQ 5D)
perfil de seguridad
evaluación de la asociación entre biomarcadores y evolución clínica
Además, los objetivos secundarios comprenden:
evaluación de los anticuerpos contra ramucirumab (inmunogenicidad)
evaluación de la concentración sérica de ramucirumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1]El paciente presenta un CCR confirmado por métodos histológicos o citológicos (los pacientes podrán participar con independencia del estado de mutación en KRAS).
[2] El paciente presenta un CCR metastásico confirmado.
[3] El estado de mutación en KRAS del paciente se conoce antes de la aleatorización.
[4]El paciente ha recibido tratamiento combinado de primera línea con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina por enfermedad metastásica y:
a. ha presentado progresión radiológica de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea, o
b. ha presentado progresión radiológica de la enfermedad en el plazo de 6 meses tras la última dosis del tratamiento de primera línea, o
c. ha suspendido parte o todo el tratamiento de primera línea debido a toxicidad y ha presentado progresión radiológica de la enfermedad en el plazo de 6 meses tras la última dosis del tratamiento de primera línea.
Obsérvese que un paciente tendrá que haber recibido un mínimo de 2 dosis de bevacizumab como parte de un régimen de primera línea que contenga quimioterapia.
[5]El paciente presenta enfermedad metastásica que no es susceptible de resección potencialmente curativa en opinión del investigador.
[6]El paciente ha recibido no más de 2 regímenes previos de quimioterapia sistémica en cualquier contexto (únicamente se permite un régimen previo por enfermedad metastásica). En los pacientes con cáncer rectal, el tratamiento neoadyuvante y adyuvante secuenciales contarán como tratamiento sistémico único.
[7]El paciente presenta enfermedad mensurable o no mensurable según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v. 1.1).
[8]El paciente presenta resolución a un grado 1, según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.02 (CTCAE del NCI v. 4.02), de todos los efectos tóxicos con importancia clínica de la quimioterapia, cirugía, radioterapia u hormonoterapia previa, con la excepción de neuropatía periférica, que tendrá que haberse resuelto a un grado 2 y salvo que se indique lo contrario en los criterios de participación.
[9]El paciente presenta un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1.
[10]El paciente presenta una función hematológica adecuada según lo definido por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x 103/µl (1,5 x 109/l), una hemoglobina 9 g/dl (5,58 mmol/l) y un recuento de plaquetas 100 x 103/µl (100 x 109/l).
[11]El paciente presenta una función de coagulación adecuada según lo definido por un cociente normalizado internacional (INR) 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en caso de no recibir tratamiento anticoagulante. Los pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes en dosis plenas deberán estar recibiendo una dosis estable (duración mínima de 14 días) de un anticoagulante oral o una heparina bajo peso molecular y, en caso de recibir warfarina, tener un INR 3 y no presentar hemorragia activa con importancia clínica (definida como la que aparece en los 14 días anteriores a la aleatorización) ni procesos patológicos que conlleven un riesgo elevado de hemorragia.
[12]El paciente presenta una función hepática adecuada según lo definido por una bilirrubina total dentro de los límites normales y una aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) 3,0 veces el LSN o 5,0 veces el LSN si la elevación de las aminotransferasas es consecuencia de metástasis hepáticas.
[13]El paciente presenta una función renal adecuada según lo definido por un aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (0,835 ml/s) medido a partir de una recogida de orina de 24 horas o calculado mediante una ecuación que cuenta con el respaldo de directrices institucionales locales.
[14]Las proteínas en orina del paciente son 1+ en una tira reactiva o análisis de orina sistemático; si las proteínas en orina son 2+, se recogerá una muestra de orina de 24 horas, en la que tendrán que identificarse < 1.000 mg de proteínas en 24 horas para permitir la participación en el estudio.
[15]El paciente, sea varón o mujer, se compromete a emplear un método anticonceptivo fiable durante el período del estudio y durante 12 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
[16]Las mujeres en edad fértil deberán tener una prueba de embarazo negativa en el momento de inclusión, basándose en una prueba de embarazo en suero realizada en los 7 días anteriores a la aleatorización.
[17]El paciente muestra disposición a cumplir el calendario y los procedimientos del protocolo.
[18]El paciente es capaz de otorgar su consentimiento informado por escrito.
[19]El paciente acepta donar una muestra histórica de tejido de CCR para efectuar una evaluación de biomarcadores.
[20]El paciente tiene una edad mínima de 18 años. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[21]El paciente ha recibido bevacizumab en los 28 días anteriores a la aleatorización.
[22]El paciente ha recibido quimioterapia en los 21 días anteriores a la aleatorización.
[23]El paciente ha recibido radioterapia de campo amplio (pélvica en dosis plenas) en los 28 días anteriores a la aleatorización.
[24]El paciente ha recibido cualquier tratamiento en investigación en los 28 días anteriores a la aleatorización.
[25]El paciente ha recibido cualquier tratamiento sistémico previo, aparte de una combinación de bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina, como tratamiento de primera línea del CCR metastásico.
[26]El paciente tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos o trombóticos hereditarios o adquiridos no controlados.
[27]El paciente presenta, en opinión del investigador, una enfermedad intercurrente no controlada, como, por ejemplo, hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o mal controlada, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales o cualquier otro trastorno médico grave no controlado.
[28]El paciente ha presentado episodios trombóticos o tromboembólicos arteriales, como, por ejemplo, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular, en los 12 meses anteriores a la aleatorización.
[29]El paciente presenta afectación leptomeníngea o metástasis cerebrales conocidas o una compresión medular no controlada.
[30]El paciente presenta una infección en curso o activa con necesidad de tratamiento antibiótico, antimicótico o antiviral parenteral.
[31]El paciente presenta una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
[32]El paciente ha recibido un órgano o trasplante autólogo o alogénico con anterioridad.
[33]El paciente se ha sometido a cirugía mayor en los 28 días anteriores a la aleatorización o a la colocación de un dispositivo subcutáneo de acceso venoso en los 7 días anteriores a la aleatorización.
[34]El paciente ha sufrido una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza o consolida en los 28 días anteriores a la aleatorización.
[35]El paciente tiene programada o prevista una intervención de cirugía mayor que se practicará durante el transcurso del ensayo.
[36]La paciente está embarazada (confirmado mediante un análisis de gonadotropina coriónica humana beta [β HCG] en suero en los 7 días anteriores a la aleatorización) o se encuentra en período de lactancia.
[37]El paciente presenta una neoplasia maligna activa coexistente distinta de un cáncer de piel no melanomatoso debidamente tratado, un carcinoma in situ de cuello uterino tratado con intención curativa o otros carcinomas no infiltrantes o neoplasias in situ. Un paciente con antecedentes de una neoplasia maligna podrá participar, siempre que se haya mantenido sin enfermedad durante > 3 años.
[38]El paciente tiene antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn con necesidad de intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunodepresores o cirugía) en los 12 meses anteriores a la aleatorización.
[39]El paciente presenta una obstrucción intestinal aguda o subaguda o antecedentes de diarrea crónica que, en opinión del investigador, se considere de importancia clínica.
[40]El paciente ha presentado un episodio hemorrágico de grado 3 o mayor en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
[41]El paciente presenta una enfermedad ulcerosa péptica asociada a un episodio hemorrágico o una diverticulitis activa conocida.
[42]El paciente ha presentado alguno de los procesos siguientes durante el tratamiento de primera línea con un régimen que contenía bevacizumab: episodio trombótico o tromboembólico arterial, hipertensión arterial de grado 4, proteinuria de grado 4, episodio hemorrágico de grado 3-4 o perforación intestinal.
[43]El paciente tiene antecedentes conocidos o datos clínicos de Síndrome de Gilbert o se sabe que posee uno de los genotipos siguientes: UGT1A1*6/*6, UGT1A1*28/*28 o UGT1A1*6/*28.
[44]El paciente presenta alergia conocida a alguno de los componentes del tratamiento del estudio, incluido cualquiera de los componentes utilizados en la preparación de ramucirumab, u otra contraindicación para recibir los tratamientos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Ultima visita del ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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