Clinical Trial Results:
HD-R3i - A prospective, randomized, placebo-controlled, international, multicenter phase I/II trial of RAD001 (everolimus) in combination with DHAP as induction therapy in patients with relapsed or refractory Hodgkin Lymphoma
Summary
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EudraCT number |
2010-021086-73 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
31 Dec 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Apr 2020
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First version publication date |
09 Apr 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Uni-Koeln-1443
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01453504 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Cologne
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Sponsor organisation address |
Albertus Magnus-Platz, Köln, Germany, 50923
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Public contact |
Trial Coordination Center of the German Hodgkin Study Group (GHSG), German Hodgkin Study Group (GHSG), 0049 221478 88 200, ghsg@uk-koeln.de
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Scientific contact |
Trial Coordination Center of the German Hodgkin Study Group (GHSG), German Hodgkin Study Group (GHSG), 0049 221478 88 200, ghsg@uk-koeln.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jan 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Phase I: To identify the recommended phase-II dose of RAD001 in combination with DHAP (Ever-DHAP)
Phase II: To demonstrate the efficacy of Ever-DHAP as induction therapy
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Protection of trial subjects |
Written informed consent prior to study entry; IDMC monitoring; Phase I: 3+3 design with recruitment pause after completion of each dose level; start of phase II only after approval of ethics committee following review of phase I results.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Aug 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 73
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Worldwide total number of subjects |
73
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EEA total number of subjects |
73
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
73
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Between 13Aug2012 and 24Jan2014, 14 patients were enrolled into phase I according to a modified 3+3 design. Enrollment for phase II started on 04Jul2014, with randomization between verum and placebo. Due to slow recruitment, the placebo arm was closed after 9 patients, and enrollment to verum continued up to a total of 50 patients on 07Mar2018. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Main inclusion criteria: Histologically confirmed first relapse of HL, HL refractory to first-line treatment or multiple relapse without prior HDCT/SCT; Age 18-60 years; ECOG<=2; normal organ function. Main exclusion criteria: Relevant concurrent disease; pregnancy or lactation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Phase I and II (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Phase I was not randomized; patients received Ever-DHAP with everolimus on different dose levels according to a modified 3+3 design. Phase II started randomized between Ever-DHAP and Placebo-DHAP. After enrollment of 9 patients per arm, the placebo arm was closed and all subsequent patients were enrolled into the verum arm without randomization or blinding.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Phase I, 2.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 2.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RAD001
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
2.5 mg everolimus administered on days 1-14 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
40 mg dexamethasone administered on days 1-4 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ara-C
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2000 mg cytarabine per m² BSA administered every 12 hours on day 2 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg cisplatin per m² BSA administered on day 1 of each cycle over 24 hours
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Arm title
|
Phase I, 5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RAD001
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
5 mg everolimus administered on days 1-14 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
40 mg dexamethasone administered on days 1-4 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ara-C
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2000 mg cytarabine per m² BSA administered every 12 hours on day 2 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg cisplatin per m² BSA administered on day 1 of each cycle over 24 hours
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Arm title
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Phase I, 7.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 7.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RAD001
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
7.5 mg everolimus administered on days 1-14 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
40 mg dexamethasone administered on days 1-4 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ara-C
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2000 mg cytarabine per m² BSA administered every 12 hours on day 2 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100 mg cisplatin per m² BSA administered on day 1 of each cycle over 24 hours
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Arm title
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Phase I, 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
RAD001
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
10 mg everolimus administered on days 1-14 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
40 mg dexamethasone administered on days 1-4 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ara-C
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2000 mg cytarabine per m² BSA administered every 12 hours on day 2 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg cisplatin per m² BSA administered on day 1 of each cycle over 24 hours
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Arm title
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Phase II, Ever-DHAP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Everolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
RAD001
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
10 mg everolimus administered on days 1-14 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
40 mg dexamethasone administered on days 1-4 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ara-C
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2000 mg cytarabine per m² BSA administered every 12 hours on day 2 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg cisplatin per m² BSA administered on day 1 of each cycle over 24 hours
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Arm title
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Phase II, Plac-DHAP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two cycles of DHAP chemotherapy in 14-day intevals with placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
40 mg dexamethasone administered on days 1-4 of each cycle
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Ara-C
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
2000 mg cytarabine per m² BSA administered every 12 hours on day 2 of each cycle
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100 mg cisplatin per m² BSA administered on day 1 of each cycle over 24 hours
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Phase I, 2.5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 2.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 7.5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 7.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 10 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II, Ever-DHAP
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II, Plac-DHAP
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Reporting group description |
Two cycles of DHAP chemotherapy in 14-day intevals with placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Phase I, 2.5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 2.5 mg | ||
Reporting group title |
Phase I, 5 mg
|
||
Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 5 mg | ||
Reporting group title |
Phase I, 7.5 mg
|
||
Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 7.5 mg | ||
Reporting group title |
Phase I, 10 mg
|
||
Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||
Reporting group title |
Phase II, Ever-DHAP
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||
Reporting group title |
Phase II, Plac-DHAP
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Reporting group description |
Two cycles of DHAP chemotherapy in 14-day intevals with placebo |
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End point title |
Rate of patients experiencing dose-limiting toxicities [1] [2] | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
DLTs were divided into known toxicities of DHAP (category A) and putative toxicities of Ever-DHAP (category B). Initially, only category B toxicities were counted as DLTs. Once a certain toxicity of category A had been reported, this toxicity was henceforth categorized as DLT for all subsequent cases. If it occured again in any patient, it was counted as DLT.
Category A) grade III/IV infections; grade III/IV neurotoxicity; grade III/IV ototoxicity; grade III/IV nausea/vomiting despite appropriate antiemetics; grade III/IV nephrotoxicity; neutropenia grade IV for more than 10 days despite GCSF; thrombocytopenia grade IV for more than 5 days.
Category B) other non-haematological grade III/IV toxicities with the exception of grade III infections, grade III hyperglycemia and of nausea/vomiting in the absence of appropriate antiemetic therapy; unsuccessful stem cell mobilization (<2 x 106 CD34+ cells/kg) after 2 cycles.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
DLTs were measured during 2 cycles of study treatment in combination with chemotherapy (Ever-DHAP) in phase I.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This was a phase I study with a modified 3+3 design. No dose-limiting toxicities were observed, thus dose escalation was done after 3 patients each and 10 mg of everolimus per day was chosen as recommended phase-II dose. It was decided not to treat additional 3 patients at that dose level because no DLTs had occurred thus far and the probability of observing DLTs in each of these 3 patients (the only scenario that would lead to a change in recommended dose) was low. [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point "Rate of patients experiencing dose-limiting toxicities" was only analyzed in phase I of the study. Thus, it is not reported for phase II patients. |
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Notes [3] - 2 patients excluded from analysis due to treatment termination before end of cycle 2 (both no DLT). |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Rate of CT-based complete remission after induction [4] [5] | |||||||||||||||
End point description |
Based on the exact binomial distribution, the null hypothesis “CR rate after Ever-DHAP < 21%” was to be tested with an exact single-stage phase-II design, assuming a CR rate after Ever-DHAP of 40% or higher. The Plac-DHAP arm was analyzed descriptively due to the small sample size after early closure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Primary endpoint of phase II was the rate of patients with complete remission according to the CT-based final restaging which was to be performed ideally on day 21 of the second (Ever-)DHAP cycle.
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Primary statistical analysis was to test H0 “CR rate after Ever-DHAP < 21%” against a one-sided alternative. It is not possible to enter this single-arm analysis in the system. The observed CR rate of 27% (95% CI 15-42) with Ever-DHAP failed to reach this target and was not significantly superior to the historical benchmark for insufficient efficacy of 21% (p=0.23, exact one-sided binomial test). [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: The end point "Rate of CT-based complete remission after induction" was only analyzed in phase II of the study. Thus, it is not reported for phase I patients. |
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Notes [6] - 2 patients dropped out before start of treatment; 3 patients discontinued before restaging |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were assessed from start of treatment until the 28-day follow-up visit or start of a new HL therapy, whichever occured first.
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Adverse event reporting additional description |
Expected AEs of CTCAE grades 3/4 were assessed on the therapy administration CRFs. Unexpected and serious AEs were (additionally) assessed on specific forms. Please note that SAEs may be reported twice (therapy administration and SAE form). Thus, non-serious AEs and SAEs might include duplicate events and do not add up to a total number of AEs.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
10.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Phase II, Ever-DHAP
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase II, Plac-DHAP
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Reporting group description |
Two cycles of DHAP chemotherapy in 14-day intevals with placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 2.5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 2.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 7.5 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 7.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Phase I, 10 mg
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Reporting group description |
Two cycles of Ever-DHAP combination chemotherapy in 14-day intevals with everolimus at a dose of 10 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [2] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [3] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [4] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [5] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [6] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [7] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [8] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [9] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. [10] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed for the reporting group. These numbers are expected to be equal. Justification: 2 patients enrolled in the phase II Ever-DHAP arm did not receive any study therapy and were thus not exposed to AEs. |
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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14 Nov 2013 |
Implementation of current information regarding trial medication and editorial changes |
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03 Jun 2014 |
Implementation of current information regarding trial medication and editorial changes |
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16 Jan 2015 |
Implementation of current information regarding trial medication and editorial changes |
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06 Oct 2015 |
Closure of the placebo arm of the randomized phase II study due to insufficient patient recruitment, replacement of the study drug (everolimus) by commercially available everolimus |
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19 Aug 2016 |
Update of ICF, editorial changes |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Although recruitment of the placebo arm did not succeed, conclusions from this phase I/II trial are evident: adding everolimus to time-intensified DHAP is safe and feasible, but does not relevantly improve response to induction therapy. |