| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory Peripheral T-cell lymphoma |
| Linfoma periférico de células T recidivante o refractario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or refractory Peripheral T-cell lymphoma |
| Linfoma periférico de células T recidivante o refractario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061871 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma transformed recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall Survival (OS) |
| Supervivencia global (SG) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? Efficacy:
o Survival rates at W12, W24 and then every 24 weeks
o Overall Progression Free Survival (PFS)
o Progression Free Survival (PFS) rates at W12, W24 and then every 24 weeks
o Overall Time to Progression (TTP)
o TTP rate at W12, W24 and then every 24 weeks
o Response rate at W12, W24 and then every 24 weeks
o Best response rate during study treatment
o Duration of response
o Clinical benefit defined as time to reappearance or progression of lymphoma-related symptoms every 4 weeks until W24 and then every 12 weeks
o Time to next PTCL treatment
? Safety profile in each group using the NCI CTCAE v4.03 classification
? Other analysis:
o Expression analysis
o Cytidine Deaminase Activity
o Pharmacogenomic analysis:
? Pharmacokinetics study (in group 1) |
Eficacia:
o Índices de supervivencia en la S12 Y S24 y después cada 24 semanas
o Supervivenciaglobal libre de progresión (SLP)
o Índices de supervivencia libre de progresión (SLP) en la S12 y S24 y posteriormente cada 24 semanas
o Tiempo total hasta la progresión (TP)
o Índices de TP en la S12 Y S24 y después cada 24 semanas
o Índices de respuesta en la S12 Y S24 y después cada 24 semanas
o Índice de mejor respuesta durante el tratamiento de estudio
o Duración de la respuesta
o El beneficio clínico se define como el tiempo hasta la reaparición o la progresión de síntomas relacionados con el linfoma cada 4 semanas hasta la S24 y luego cada 12 semanas
o Tiempo hasta el próximo tratamiento LPCT
? Perfil de seguridad en cada grupo según la clasificación NCI CTCAE v4.03
? Otros análisis:
o Análisis de expresión:
Actividad de la citidina desaminasa en sangre
o Análisis farmacogenómico:
? Estudio farmacocinético (en el grupo 1) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| A pharmacokinetic study which consists of assaying the amount of medicinal products in the blood. |
| Un estudio farmacocinético que consiste en analizar la cantidad de fármacos en sangre. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with histologically/cytologically confirmed peripheral T-cell lymphoma (PTCL), using the World Health Organisation (WHO) disease classification 2008:
? Adult T-cell lymphoma/leukemia (human T-cell leukemia virus [HTLV] 1+)
? Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
? Anaplastic large cell lymphoma ALK+
? Anaplastic large cell lymphoma ALK-
? Peripheral T-cell lymphoma - NOS (not otherwise specified)
? Extranodal Natural Killer (NK)/T-cell lymphoma
? Enteropathy-associated T-cell lymphoma
? Hepatosplenic T-cell lymphoma
? Subcutaneous panniculitis T-cell lymphoma
? Transformed mycosis fungoides
2. Patient with documented progression of disease after at least 1 previous chemotherapy cycle
3. Patient with minimum 1 bidimensionally measurable disease (more than 1.5 cm) according the Cheson criteria
4. Patient having Ann Arbor stage II?IV
5. Patient with ECOG Performance Status < 2
6. Patients with adequate organ function
? Absolute neutrophils count (ANC) ? 1.5 x 109/L, or ? 1 x 109/L in case of medullary involvement
? Haemoglobin ? 10 g/dL
? Platelets (PTL) ? 75 x 109/L
? AST/ALT ? 3x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
? Gamma GT ? 2.5 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases)
? Bilirubin ? 1.5x ULN (? 3xULN in case of liver metastases)
? Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
? Albumin > 1 x LLN
? Proteinuria < 30 mg/mL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ? 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
7. Patient with life expectancy > 3 months
8. Man or woman, age ? 18 years
9. Body mass index > 18 and body weight > 40 kg
10. Man and woman of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test) must agree to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake.
11. Patient able and willing to comply with study procedures as per protocol.
12. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment.
13. Patient able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures are performed. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent. |
1. Pacientes con linfoma periférico de células T (LPCT) confirmado a nivel histológico/citológico, mediante la clasificación de enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008:
? Linfoma/leucemia de células T del adulto (virus de leucemia de células T humanas [HTLV] 1+)
? Linfoma angioinmunoblástico de células T
? Linfoma anaplásico de células grandes ALK+
? Linfoma anaplásico de células grandes ALK-
? Linfoma de células T periféricas - NOS (no especificado de otra manera)
? Linfoma extranodal natural killer (NK) o linfoma de células T
? Linfoma de células T asociado a enteropatía
? Linfoma hepatoesplénico de células T
? Linfoma subcutáneo paniculítico de células T
? Micosis fungoide transformada
2. Pacientes con progresión documentada de la enfermedad después de, como mínimo, 1 ciclo de quimioterapia.
3. Pacientes con al menos 1 enfermedad bidimensionalmente medible (más de 1,5 cm) según los criterios de Cheson
4. Pacientes con fase de Ann Harbor II-IV
5. Pacientes con estado funcional de ECOGG < 2
6. Pacientes con funciones orgánicas correctas
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l, o ? 1 x 109/l en caso de afectación medular
? Hemoglobina ? 10 g/dl
? Plaquetas (PTL) ? 75 x 109/l
? AST/ALT ? 3 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática)
? GammaGT ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas)
? Bilirrubina ? 1,5 x LSN (? 3 x LSN en caso de metástasis hepáticas)
? Nivel de creatinina normal o, en caso de nivel de creatinina anormal, con depuración de creatinina ? 50 ml/min (ecuación de Cockroft y Gault)
? Albúmina > 1 x LIN
? Proteinuria < 30 mg/ml (1+) en la tira reactiva. Si la proteinuria es ? 1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas
7. Pacientes con esperanza de vida > 3 meses
8. Hombre o mujer ? 18 años.
9. Índice de masa corporal > 18 y peso corporal > 40 kg
10. Los hombres y mujeres en edad fértil (inscritos en el estudio después de un periodo menstrual y que disponen de una prueba de embarazo negativa) deben comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos (uno para el/la paciente y otro para su pareja) aceptables desde el punto de vista médico durante el estudio y durante 3 meses después de la última toma de tratamiento.
11. Pacientes capaces y dispuestos a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo.
12. Pacientes capaces de comprender la tarjeta del paciente y de seguir los procedimientos de la misma en caso de signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave durante los 2 primeros meses de tratamiento.
13. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de llevar a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. Si el médico tratante considera que el paciente padece deterioro cognitivo o un deterioro cuestionable, de forma que se cuestione la capacidad del paciente para dar el consentimiento informado, el tutor legal designado deberá firmar el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with:
? T-cell prolymphocytic leukemia
? T-cell large granular lymphocytic leukemia
? Mycosis fungoides, other than transformed mycosis fungoides
? Sezary syndrome
? Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders
2. Patient with central nervous involvement of lymphoma
3. Patient with previous allogeneic stem cell transplantation
4. Patient who relapsed less than three months after an autologous stem cell transplantation
5. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
? Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
o Acute coronary syndrome
o Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
o Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
? Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
? Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
? Syncope without known aetiology within 3 months
? Uncontrolled severe hypertension, according to the judgement of the investigator, or symptomatic hypertension
6. Patient with clinically uncontrolled infectious diseases and patient with Human Immunodeficiency Virus infection and/or hepatitis B or C infection
7. Patient with history of any other malignancy within the 5 years prior to study treatment, except carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma of the skin
8. Pregnant or nursing woman
9. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
10. Patient with known hypersensitivity to gemcitabine and/or excipients
WASHOUT
? Patient with a major surgery or radiation therapy within four weeks of starting the study treatment
? Treatments with an investigational agent or anti-tumor therapy (any chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy or biologic agent) within 4 weeks prior to baseline
? Treatment with corticosteroids within 7 days prior to baseline (except prednisone at a maximal dose of 0.5 mg/kg/day for less than 1 month)
? Patients to be treated with gemcitabine will require a delay of at least four weeks between radiotherapy and the start of their treatment with gemcitabine. |
1. Pacientes con:
? Leucemia prolinfocítica de células T
? Leucemia linfocítica granular de células T grandes
? Micosis fungoide, excepto micosis fungoide transformada
? Síndrome de Sezary
? Trastornos linfoproliferativos cutáneos primarios CD30+ de las células T
2. Pacientes con afección en el sistema nervioso central debida al linfoma
3. Pacientes con trasplante previo de células madre alogénicas
4. Pacientes con recaída en menos de tres meses después del trasplante de células madre alogénicas.
5. Pacientes con trastornos cardíacos definidos por al menos una de las siguientes condiciones:
? Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (menos de 6 meses) de:
o Síndrome coronario agudo
o Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV de la clasificación de la NYHA)
o Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular continua, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada)
? Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la clasificación de la NYHA
? Pacientes con trastornos graves de la conducción que no se corrijan mediante estimulación continua (bloqueo aurículoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
? Síncope sin etiología conocida en 3 meses
? Hipertensión grave no controlada, según el criterio del investigador, o hipertensión sintomática
6. Pacientes con enfermedades infecciosas no controladas clínicamente y pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección por hepatitis B o C
7. Pacientes con antecedentes de cualquier otra enfermedad maligna en los 5 años anteriores al tratamiento en estudio, excepto el carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma cutáneo de células basales
8. Mujeres embarazadas o amamantando
9. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento o antecedentes de abuso de drogas/alcohol, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o enfermedad psiquiátrica actual o pasada que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio o de dar su consentimiento informado
10. Pacientes con hipersensibilidad conocida a gemcitabina o a cualquiera de los excipientes
LAVADO
? Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor o radioterapia en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento en estudio.
? Tratamientos con una sustancia en investigación o terapia antitumoral (cualquier quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o agente biológico) en las cuatro semanas previas al inicio del estudio.
? Tratamientos con corticosteroides en los 7 días previos al inicio del estudio (excepto la prednisona a una dosis máxima de 0,5 mg/kg/día durante menos de 1 mes).
? Los pacientes que reciban gemcitabina deberán esperar al menos cuatro semanas entre la radiotepia y el inicio de su tratamiento con gemcitabina |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ?Overall survival (OS) defined as the time from randomisation to the date of death due to any cause. |
| La supervivencia global (SG) se define como el periodo desde la fecha de la randomización hasta la fecha del muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from randomisation to the date of death |
| El periodo desde la fecha de la randomización hasta la fecha del muerte |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Efficacy:
o Survival rates at W12, W24 and then every 24 weeks
o Overall Progression Free Survival (PFS)
o Progression Free Survival (PFS) rates at W12, W24 and then every 24 weeks
o Overall Time to Progression (TTP)
o TTP rate at W12, W24 and then every 24 weeks
o Response rate at W12, W24 and then every 24 weeks
o Best response rate during study treatment
o Duration of response
o Clinical benefit defined as time to reappearance or progression of lymphoma-related symptoms every 4 weeks until W24 and then every 12 weeks
o Time to next PTCL treatment
? Safety profile in each group using the NCI CTCAE v4.03 classification
? Other analysis:
o Expression analysis: Expression of c-Kit, PDGFR, tryptase, DCK (Deoxycytidine kinase) and other markers realized on tumour tissue before study treatment to evaluate the association with efficacy and/or toxicity of study treatment.
o Cytidine Deaminase Activity in blood to evaluate the association with efficacy and/or toxicity to study treatment including gemcitabine.
o Pharmacogenomic analysis: DNA analysis, studying gene amplification, deletion or mutation focused on genes involved in proliferation/survival pathways and genes involved in metabolism of gemcitabine, will be studied on tumor biopsy and/or blood to evaluate association with efficacy and/or toxicity of study treatment.
? Pharmacokinetics study (in group 1) to evaluate a potential interaction of dexamethasone on masitinib pharmacokinetic parameters. |
? -Eficacia:
o Índices de supervivencia en la S12 Y S24 y después cada 24 semanas
o Supervivenciaglobal libre de progresión (SLP)
o Índices de supervivencia libre de progresión (SLP) en la S12 y S24 y posteriormente cada 24 semanas
o Tiempo total hasta la progresión (TP)
o Índices de TP en la S12 Y S24 y después cada 24 semanas
o Índices de respuesta en la S12 Y S24 y después cada 24 semanas
o Índice de mejor respuesta durante el tratamiento de estudio
o Duración de la respuesta
o El beneficio clínico se define como el tiempo hasta la reaparición o la progresión de síntomas relacionados con el linfoma cada 4 semanas hasta la S24 y luego cada 12 semanas
o Tiempo hasta el próximo tratamiento LPCT
? -Perfil de seguridad en cada grupo según la clasificación NCI CTCAE v4.03
? -Otros análisis:
o Análisis de expresión: Expresión de c-Kit, PDGFR, triptasa, DCK (desoxicitidina quinasa) y otros marcadores que se produce en tejido tumoral antes del tratamiento en estudio para evaluar la asociación con la eficacia o la toxicidad del tratamiento en estudio.
o Actividad de la citidina desaminasa en sangre para evaluar la asociación con la eficacia o la toxicidad con el tratamiento de estudio, incluida la gemcitabina.
o Análisis farmacogenómico: Se realizará un análisis del ADN, que consistirá en el estudio de la amplificación, deleción o mutación genética centrado en los genes implicados en las rutas de proliferación/supervivencia y en los genes implicados en el metabolismo de gemcitabina en una biopsia del tumor o de sangre para evaluar la asociación con la eficacia o la toxicidad del tratamiento en estudio.
?-Estudio farmacocinético (en el grupo 1) para evaluar la posible interacción de dexametasona en los parámetros farmacocinéticos de masitinib. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from randomisation to the date of death |
| El periodo desde la fecha de la randomización hasta la fecha del muerte |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Philippines |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patient could be treated until progression. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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