E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Artritis reumatoide refractaria o intolerante a tratamiento estándar con FAMEs y a uno o dos anti-TNF. |
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MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 13 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10003416 |
E.1.2 | Term | Artrosis |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Demostrar la bioequivalencia entre GP2013 y rituximab en combinación con MTX en pacientes con AR activa que no han respondido satisfactoriamente o han presentado intolerancia a los FAMEs, incluyendo el MTX, y a uno o dos tratamientos anti-TNF. La bioequivalencia se define como un AUC(0-) y una Cmax de las concentraciones sanguíneas de los fármacos comparables; es decir, el intervalo de confianza del 90% del cociente de las medias geométricas (GP2013/rituximab) calculado mediante un análisis no compartimental basado en las evaluaciones hasta la semana 24 debe estar dentro de los límites normales de bioequivalencia (0,8 - 1,25). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Demostrar la equivalencia con respecto a la disminución de los linfocitos B periféricos en respuesta al tratamiento con GP2013 o rituximab, que se define como un área bajo las curvas efecto-tiempo (AUEC) del cambio relativo en la cifra de linfocitos B en sangre periférica desde el nivel basal hasta la segunda infusión intravenosa (es decir hasta el día 15) que es comparable entre ambos fármacos; es decir, el intervalo de confianza del 90% del cociente de las medias geométricas (GP2013/rituximab) debe estar dentro de los límites de equivalencia preestablecidos (0,8 1,25). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Otorgar el consentimiento informado por escrito antes de que se realice cualquiera de las evaluaciones previstas en el protocolo. 2. ≥18 años de edad. 3. Diagnóstico de artritis reumatoide según los criterios de 1987 del ACR. Para la confirmación del diagnóstico de AR, el paciente debe cumplir al menos 4 de los 7 criterios siguientes: rigidez articular al levantarse durante al menos una hora inflamación articular en al menos tres áreas diagnosticada por un médico inflamación de las articulaciones metacarpofalángicas (MCF) y de la muñeca diagnosticada por un médico inflamación simétrica y bilateral de las articulaciones en las mismas áreas diagnosticada por un médico nódulo reumatoide seropositividad para el factor reumatoide hallazgos positivos en las radiografías de la mano. 4. El diagnóstico de AR debe haberse hecho al menos 6 meses antes de la entrada en el estudio. 5. AR activa en la visita basal: ≥ 6 articulaciones inflamadas (de un total de 66 articulaciones evaluadas) ≥ 6 articulaciones con sensibilidad anormal a la palpación (de un total de 68 articulaciones evaluadas) PCR ≥ 10 mg/l o ESR ≥ 28 mm/primera 1ª hora. 6. El paciente debe ser seropositivo para el factor reumatoide (FR) y/o tener anticuerpos para el péptido citrulinado cíclico (anti-PCC). 7. El paciente debe haber tenido una respuesta insatisfactoria o ser intolerante a los FAMEs no biológicos, incluyendo el MTX, y a uno o dos antagonistas del TNF: infliximab (≥ 3 mg/Kg, ≥ 4 infusiones i.v.), adalimumab (40 mg cada dos semanas ≥ 3 meses), etanercept (25 mg dos veces a la semana o 50 mg a la semana ≥ 3 meses), certolizumab pegol (400 mg cada 2 semanas ≥ 3 meses), o golimumab (50 mg cada 4 semanas ≥ 4 meses), y haberse suspendido el tratamiento biológico debido a la falta de eficacia o la intolerancia a al menos 1 administración de estos fármacos. 8. Para el tratamiento de la AR, el paciente puede haber recibido anteriormente hidroxicloroquina, cloroquina, corticoesteroides, sulfasalazina, leflunomida, oro y ciclosporina, pero no NO agentes alquilantes o azatioprina, NI rituximab, abatacept, tocilizumab, anakinra ni ningún otro agente biológico, a excepción de los antagonistas del TNF. 9. El paciente debe estar en una dosis estable de MTX (10-25 mg a la semana). Debe haber sido tratado con MTX durante al menos 4 meses a una dosis máxima de 25 mg/semana, y haber permanecido a una dosis estable durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. 10. El paciente debe estar en una dosis estable de ácido fólico o equivalente (≥ 5 mg a la semana). Debe haber sido tratado con ácido fólico o equivalente durante al menos 4 meses, y haber permanecido en una dosis estable durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización. 11. El paciente debe haber dejado de tomar los FAMEs hace al menos 4 semanas. En el caso de la leflunomida, se deben discontinuar al menos 8 semanas antes de la aleatorización (a no ser que se realice un lavado con colestiramina, en cuyo caso puede ser aleatorizado 4 semanas después). Los antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina) o la sulfasalazina que se permiten en combinación con el MTX deben ser administrados durante al menos 4 meses antes de la aleatorización y el paciente debe estar en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. 12. El paciente debe haber discontinuado el tratamiento con etanercept, certolizumab pegol y adalimumab al menos 4 semanas antes de la aleatorización, y el tratamiento con infliximab y golimumab al menos 8 semanas antes. 13. Si está tomando glucocorticoides, el paciente debe haber estado en una dosis estable máxima de 10 mg/día de prednisona o equivalente durante las 2 semanas anteriores a la aleatorización y debe continuar con este tratamiento durante el estudio. 14. Los pacientes que deban ser vacunados serán vacunados de acuerdo con regulación local vigente o con la práctica habitual en dicho país al menos 4 semanas antes del inicio de la administración de la medicación del estudio. 15. Los pacientes que estén tomando AINE, inhibidores de COX-2 o paracetamol/acetaminofeno/ opioides de baja potencia como parte del tratamiento de la AR deben haber estado a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. 16. Los pacientes que hayan tomando AINE, inhibidores de COX-2 o paracetamol/ acetaminofeno/opioides de baja potencia PRN dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización deben dejar de tomar esta medicación al menos 24 horas antes de una visita ACR (es decir, antes de las visitas 1, 2 y 8-14 y en caso de retratamiento). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pacientes con AR en la clase IV del estatus funcional, según los criterios revisados de 1991 del ACR. 2. Pacientes con niveles séricos de IgG, IgM e IgA por debajo del LIIN. 3. Pacientes con manifestaciones sistémicas de la AR, excepto el síndrome de Sjögren. 4. Pacientes que están tomando opioides de potencia elevada (p. ej., metadona, hidromorfona, morfina). 5. Pacientes lactantes, embarazadas o que piensan quedarse embarazadas dentro de los 12 meses posteriores a la última infusión i.v. de la medicación del estudio. 6. Pacientes de sexo femenino con capacidad reproductiva, que se define como cualquier mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, A NO SER QUE utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, un método anticonceptivo que tenga una tasa de fallo de menos del 1% al año, utilizado correctamente y de forma continua), tal como los implantes, los inyectables, los anticonceptivos orales combinados y el dispositivo intrauterino (DIU). Los métodos basados en la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, método sintotérmico, métodos posovulación) no son aceptables. 7. Pacientes que han sido tratados con inyecciones intrarticulares (p. ej., corticoides) debido a una reagudización dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. 8. Pacientes que padecen una trastorno o enfermedad metabólico, hematológico, renal, hepático, pulmonar, neurológico, endocrino, infeccioso o gastrointestinal, que, en opinión del investigador inmunocompromete al paciente y/o plantea un riesgo inaceptable en el caso de que el paciente recibiera el tratamiento inmunomodulador del estudio, especialmente pacientes con antecedentes clínicos de síndrome de Felty. 9. Pacientes con problemas médicos importantes, tales como pero no limitado a: hipertensión arterial no controlada (≥ 160/95 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la Clasificación de la New York Heart Association). 10. Pacientes que en las pruebas de selección presentan una cifra total de leucocitos < 3.000/µl, de plaquetas < 100.000/µl, de neutrófilos < 1.500/µl o hemoglobina < 8,5 gr/dl. 11. Antecedentes de hepatopatía o de lesión hepática clínicamente demostrada mediante resultados positivos en las pruebas de función hepática, tales como AST, ALT o fosfatasa alcalina. Ninguno de los parámetros puede exceder en 3 veces el límite superior normal (LSIN). Si se observa que hay sólo un parámetro que coincide o excede en 3 veces el LSN, se repetirá la prueba sólo una vez más lo antes posible y, en todo caso, antes de la aleatorización. 12. Pacientes con antecedentes de traumatismo renal, o de glomerulonefritis, o pacientes que tienen sólo un riñón o un nivel de creatinina superior a 1,5 mg/dl. 13. Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa o de cáncer dentro de los 5 años anteriores (excepto cáncer de piel no melanoma que ha sido tratado sin evidencia de recurrencia en los últimos 3 meses, carcinoma in situ del cuello del útero o pólipos [extirpados] en el colon con cáncer no invasivo). Referisirse al protocolo para ver el resto de criterios. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
El propósito de este estudio es demostrar la bioequivalencia entre GP2013 y rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) activa que han tenido una respuesta insatisfactoria o son intolerantes a los FAMEs convencionales, incluyendo el metotrexato (MTX), y a uno o dos tratamientos anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF). Se investigará comparativamente la farmacocinética (FC) de GP2013 y rituximab mediante la medición de las concentraciones séricas de ambos fármacos hasta las semana 24 . Este estudio tiene la potencia estadística necesaria para demostrar la bioequivalencia FC. Además, se evaluará comparativamente la farmacodinámica (FD) de GP2013 y rituximab durante 52 semanas mediante la determinación de linfocitos B en sangre periférica. El propósito de la parte del estudio en la que se evalúan de forma comparativa la eficacia y la seguridad es establecer el perfil clínico comparativo de GP2013 y rituximab, basado en la proporción de pacientes que responden al tratamiento según los criterios ACR20 del American College of Rheumatology en la evaluación que se realizará en las semana 24. Se llevará a cabo el seguimiento de un año para comparar el perfil de seguridad (incluyendo la inmunogenicidad) de ambos fármacos. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Se considera que un paciente ha completado el estudio cuando se haya sometido a todas las evaluaciones y procedimientos del estudio hasta la visita 14 (semana 52), inclusive o, en caso de retratamiento con otro curso de la medicación del estudio, cuando se haya realizado la visita de la semana 26 de seguimiento de la seguridad, la eficacia y la FD, dependiendo de cuál de estados dos fechas sea posterior. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |