| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| mild to moderate Alzheimer’s disease |
| лека до умерена болест на Алцхаймер. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| mild to moderate Alzheimer’s disease |
| лека до умерена болест на Алцхаймер. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to compare the efficacy and safety of orally administered masitinib 3; 4,5 mg / kg / day or 4,5 mg / kg / day, with a transition at 12 weeks of treatment at 6 mg / kg / day in combination with cholinesterase inhibitors and / or memantine to placebo in combination with cholinesterase inhibitors, and / or memantine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease.
• Primary endpoint:
- Effect on self-care and activities of daily living measured by the joint research of Alzheimer's Activities of Daily Living (ADCS-ADL) in 24th week.
|
Целта е да се сравни ефикасността и безопасността на орално приеман masitinib 3; 4,5 mg / kg / ден или 4,5 mg / kg / ден с преминаване след 12 седмици на лечение на 6 mg / kg / ден в комбинация с инхибитори на холинестераза и / или мемантин с плацебо в комбинация с инхибитори на холинестеразата и / или мемантин при пациенти с лека до умерена степен на болестта на Алцхаймер.
- фармакогеномно изследване с цел да се определи ефективността или безопасността геномно предсказуем критерий.
• Първични крайни точки:
- Ефект върху самостоятелни грижи и дейности на ежедневния живот оценяван от съвместно изследване на болестта на Алцхаймер дейности по самообслужване (ADCS-ADL) през 24-а седмица.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Secondary endpoints
- Effect on cognition and memory assessed by Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-Cog) at Week 24.
- Clinical interview based on perception-plus (CIBIC-plus) in 24th week
- Mini Psychotechnic Test (MMSE) in 24th week
- Evaluation of clinical dementia (CDR) in 24th week
- Neuropsychiatric Inventory (NPI) in 24th week
- Value of Clinical response in 24th week
- Evaluation of MRI study in week 24
- Safety: adverse events (AE), changes in clinical examination, including vital signs (blood pressure, pulse) and weight, ECG and laboratory tests (biochemistry, hematology and urinalysis)
- Pharmacogenomic rating: relationship between genomic data and safety
- Pharmacokinetic (PK) analysis in some patients, randomly selected group masitinib
|
• Вторични крайни точки
- Ефект върху когнитивните функции и паметта оценяван от скалата за оценка на болестта на Алцхаймер през 24 седмица
- Клинично Интервю, Основано на Възприятието-плюс (CIBIC-плюс) през 24-а седмица
- Мини-Психотехнически Тест (MMSE) през 24-а седмица
- Класиране на Клиничната деменция (CDR) през 24-а седмица
- Невропсихиатрична Инвентаризация (НТИ) през 24-а седмица
- Стойност на Клиничен терапевтичен отговор през 24-а седмица
- Оценка на Магнитнорезонансното изследване през 24-а седмица
- Безопасност: поява на нежелани събития (AE), промени в клинично изследване, включително жизнени показатели (кръвно налягане, пулс) и тегло, ЕКГ и лабораторни изследвания (биохимия, хематология и анализ на урината)
- Фармакогеномна оценка: отношение между геномни данни и безопасност
- Фармакокинетичен (РК) анализ при някои пациенти, избрани на случаен принцип в група masitinib
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
MRI study: to analyse absolute change in MRI criteria (cerebral blood flow (CBF) in ml/( min 100 g), cerebral blood volume (CBV) in ml/100 g and mean transit time (MTT) in seconds) and identify potential correlate MRI analysis and efficiency or no-efficiency of the study treatment
Pharmacogenomic study: to evaluate relationship between genomic data, efficacy variables (ADAS-Cog and ADCS-ADL) and safety |
ЯМР изследване: да се анализира абсолютната промяна в критериите за ЯМР (мозъчен кръвоток (CBF) в мл / (мин. 100 г), мозъчен обем кръв (CBV) в ml/100 грама и означава транзитно време (MTT) в секунда) и идентифициране на потенциален корелират MRI анализ и ефективност или не-ефективност на лечението на изследването
Pharmacogenomic проучване: да се оцени връзката между геномни данни, променливи за ефикасност (ADAS-Cog и ADCS-ADL) и безопасност |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria
1. Male or female patient
2. Age ≥ 50 years, weighing more than ≥ 49,9 kg and with a Body Mass Index (BMI) >18 at screening
3. Patient and/ or caregiver able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case
of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of
treatment
4. Menopause ≥ 2 years for female patient
5. Patient with dementia of Alzheimer's type, according to DSM-IV criteria
6. Patient with probable Alzheimer' disease according to NINCDS-ADRDA criteria
7. Patient with MMSE ≥ 12 and ≤ 25 at baseline
8. Patient treated for a minimum of 6 months with a stable dose of cholinesterase inhibitors (donepezil,
rivastigmine or galantamine) at baseline, and/or a stable dose of memantine for a minimum of 6 months at
baseline, with no changes foreseen in therapy throughout the study
9. Patient with adequate organ function at screening and baseline:
· Absolute Neutrophils Count (ANC) ≥ 2 x 109/L
· Hemoglobin ≥ 10 g/dL
· Platelets (PTL) ≥ 100 x 109/L
· AST/ALT ≤ 3 ULN
· Bilirubin ≤ 1.5 ULN
· Albuminemia > 1 x LLN
· Creatinine clearance > 50 mL/min
· Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria ≥ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria
must be < 1.5g/24 hours
10. Patient with a regular and reliable caregiver. The designated caregiver must be sufficiently familiar with the
patient (as determined by the investigator) to provide accurate data. The caregiver must have regular contact
with the patient (i.e., an average of 10 or more hours per week), must be able to observe for possible adverse
events, must be able to oversee patient’s compliance with the study treatment and to report on the patient’s
status and must be able to accompany the patient to all visits
11. Patient, identified caregiver and, if applicable, patient surrogate able and willing to comply with study visits
and procedures per protocol, understand, sign, and date the informed consent form at screening visit prior to
any protocol-specific procedures performed
12. Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of
contraception and an acceptable method of contraception by his female partner during the study and for 3
months after the last treatment intake or who agrees to use an acceptable method of contraception and a
highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months after the
last treatment intake.
Highly effective methods of contraception include:
- Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with
inhibition of ovulation: oral, intravaginal, or transdermal
- Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral,
injectable, or implantable
- Intrauterine device (IUD)
- Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
- Bilateral tubal occlusion
- Vasectomized male (azoospermia assessed medically)
- Sexual abstinence (Its reliability should be evaluated in relation to the duration of the clinical
trial and the preferred and usual lifestyle of the patient)
Acceptable methods of contraception include:
- Progestogen-only oral hormonal contraception, where inhibition of ovulation is not the primary
mode of action
- Male or female condom with or without spermicide
- Cap, diaphragm, or sponge with spermicide |
Критерии за включване
1. Мъж или жена пациент
2. Възраст ≥ 50 години, с тегло повече от ≥ 49,9 kg и с Индекс на Телесната Маса (BMI) >18 при пресяването
3. Пациент и / или грижещият се за него е в състояние да разбере картата на пациента и да следват процедурите в карта на пациента в случай на признаци или симптоми на тежка неутропения или тежка кожна токсичност, по време на първите 2 месеца от лечението
4. Менопауза ≥ 2 години за пациентка
5. Пациент с деменция от типа на Алцхаймер, съгласно критериите на DSM-IV
6. Пациент с вероятна болест на Алцхаймер ", съгласно критерии NINCDS-ADRDA
7. Пациент с MMSE ≥ 12 и ≤ 25 на изходно ниво
8. Пациент, лекуван в продължение на минимум 6 месеца с постоянна доза на инхибитори холинестераза (донепезил, ривастигмин, или галантамин) в началото и / или постоянна доза на мемантин за минимум от 6 месеца в изходното ниво, без промени, предвидени в терапията през проучването
9. Пациент с адекватна функция на органите на пресяването и изходното ниво:
• Абсолютен брой на неутрофилите (ANC) ≥ 2 х 109/ L
• Хемоглобин ≥ 10 g / dl
• Тромбоцитите (PTL) ≥ 100 х 109/ L
• AST / ALT ≤ 3 ULN
• Билирубин ≤ 1,5 ULN
• Албуминемия > 1 х LLN
• Креатининов клирънс > 50 ml / min
• Протеинурия <30 mg / dl (1+ ) на тест-лентичката
Ако протеинурията ≥ 1 на тест-лентичката, 24 часа протеинурия трябва да бъде <1.5g/24 h
10. Пациент с редовен и надежден болногледач. Определеният болногледач трябва да е достатъчно запознат с пациента (както е определено от изследователя), за да предостави точни данни. Болногледачът трябва да има редовен контакт с пациента (т.е. средно по 10 или повече часа на седмица), трябва да може да е в състояние да наблюдава за възможни нежелани реакции, трябва да бъде в състояние да следи за спазването на експерименталното лечение от пациента и за съобщаване за състоянието на пациента и трябва да бъде в състояние да го придружи при всички посещения
11. Пациент, идентифициран болногледач и, ако е приложимо, сурогат от пациента в състояние и желание да се съобразят с изследователските посещения и процедури според протокола, да разбират, подписват, и датират формуляра за информирано съгласие при посещение за пресяване, преди да са извършени каквито и да било специфични за протокола процедури
12. Пациент от мъжки пол с женски партньор в детеродна възраст който етрябва да се съгласенсъгласи да използва високоефективен метод на медицински приемливи форми на контрацепция, и приемливи методи за контрацепция от неговия женски партньор по време на проучването и в продължение на 3 месеца след последния лечебен прием или който се съгласи да използва приемлив метод на контрацепция и високо ефективен метод на контрацепция от неговия женки партньор по време на проучването и в продължение на 3 месеца след последния лечебен прием.
Високоефективните методи на контрацепция включват:
– комбиниран (естроген и прогестерон съдържаща) хормонален контрацептивен метод асоцииран с инхибиране на овулацията: орален, интравагинален или трансдермален
– хормонален контрацептивен метод само с прогестерон, асоцииран с инхибиране на овулацията: орален, интравагинален или трансдермален
– вътрематочно устройство(спирала)
– вътрематочна хормон-освобождаващa система
- двустранна оклузия на тръбите
- вазектомиран мъж (азооспермия причинена по медицински път)
- сексуално въздържание (надеждността му трябва да бъде оценена по отношение на продължителността на клиничното изпитване и на предпочитания и обичайния начин на живот на пациента)
Приемливите методи за контрацепция включват:
- орален хормонален контрацептивен метод само с прогестерон, където инхибирането на овулацията не е първичният начин на действие;
- презерватив за мъже или жени, с или без спермицид
- цервикална шапка, диафрагма или влагалищна гъба със спермицид; |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
1. Patient with any other cause of dementia not due to Alzheimer's disease, based on specific examination
including a brain neuro-imagery exam within the last 6 months:
· Other central nervous condition causing progressive deficits in memory and cognition, e.g.
cerebrovascular disease (patient with not more than 4 microbleeds and not more than 2 lacunes at the
MRI could be enrolled in the study), Parkinson's disease, Huntington's disease, brain tumor…
· Systemic conditions known to cause dementia, e.g., hypothyroidism, untreated vitamin B12 or folic acid
deficiency, niacin deficiency, neurosyphilis, HIV infection…
· Substance-induced dementia
2. Patient with Alzheimer disease with severe forms of delusions or delirium (patients with light and mild forms
of delusions and delirium will be allowed in the study)
3. Patient treated with any registered or putative cognitive/memory enhancer or disease modifier other than
donepezil, galantamine, rivastigmine or memantine. (Patient taking Ginkgo Biloba can be enrolled providing
it has been taken at a stable dose for at least 6 months).
4. Patient with evidence of psychosis and/or use of antipsychotic drugs at screening, or history of significant
psychiatric disorder
5. Patient with active current bacterial (including tuberculosis), viral (including hepatitis B and C, HIV, EBV,
CMV, herpes zoster), fungal, mycobacterium, protozoan, or other infection
6. Patient with history of infection requiring hospitalization within 2 weeks of screening
7. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
· Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation,
resuscitated sudden death)
· Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
· Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrioventricular
block 2 and 3, sino-atrial block)
· Syncope without known aetiology within 3 months
· Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic
hypertension
8. Patient with chronic diarrhea
9. Patient presenting with oedemas
10. Patient with co existing dermatological disease (e.g. eczema, psoriasis) or history of skin allergy
11. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage
consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past
psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed
consent
12. Patient with life expectancy < 1 year
Previous medications:
13. Patient treated with any investigational agent within 4 weeks of screening |
Критерии за изключване
1. Пациент с каквато и да е причина за деменция не дължаща се на болестта на Алцхаймер, на базата на специфичен тест, включително невро-образна диагностика на мозък в рамките на последните 6 месеца:
• Други състояния на централната нервна система, причиняващи прогресивни дефицити в паметта и познавателната способност, например мозъчно-съдова болест (пациент с не повече от 4 микрокръвоизлива и не повече от 2 кухини в Магнитнорезонансното Изследване могат да бъдат включени в изследването), болест на Паркинсон, болест на Хънтингтън, мозъчен тумор ...
• Системни състояния, известни като причини за деменция, напр. хипотиреоидизъм, нетретиран витамин В12 или недостиг на фолиева киселина, ниацинов недостиг, невросифилис, HIV инфекция ...
• Веществено-предизвикана деменция
2. Пациент с болест на Алцхаймер в тежки форми на халюцинации или делириум (пациенти с леки и умерени форми на халюцинации и делириум ще бъдат допуснати в изследването)
3. Пациент, лекуван с какъвто и да е регистриран или предполагаем подобрител на познавателните способности/паметта или модификатор на заболяване, различен от донепезил, галантамин, ривастигмин или мемантин. (Пациент, приемащ Ginkgo Biloba може да бъде записан, само ако то е взимано при постоянна доза за поне 6 месеца).
4. Пациент с доказана психоза и / или употреба на антипсихотични лекарства, при пресяване, или анамнеза на значително психиатрично разстройство
5. Пациент с активна настояща бактериална (включително туберкулоза), вирусна (включително хепатит В и С, HIV, EBV, CMV, херпес зостер), гъбична, микобактериална, протозойна, или други инфекция
6. Пациент с анамнеза за инфекция, изискваща хоспитализация в рамките на 2 седмици от пресяването
7. Пациент със сърдечни заболявания, определени при поне едно от следните условия:
• Пациент с неотдавнашна сърдечна анамнеза (в рамките на 6 месеца) на:
- Остър коронарен синдром
- Остра сърдечна недостатъчност (клас III или IV от класификацията NYHA)
- Значителна камерна аритмия (трайна камерна тахикардия, камерно мъждене, реанимирана внезапна смърт)
• Пациент със сърдечна недостатъчност клас III или IV на класификацията NYHA
• Пациент с тежки състояния в проводимостта, които не са възпрепятствани от постоянно темпото (атриовентрикуларен блок 2 и 3, сино-атриален блок)
• Синкоп без известна етиология в рамките на 3 месеца
• Неконтролирано тежка хипертония, в зависимост от решението на изследоващия, или симптоматична хипертония
8. Пациент с хронична диария
9. Настоящ пациент с оток
10. Пациент с паралелно съществуващо дерматологично заболяване (напр. екзема, псориазис) или анамнеза за кожна алергия
11. Пациент с анамнеза за лошо съответствие или анамнеза за злоупотреба с наркотици / алкохол, или прекомерна консумация на алкохол , което би навредило на способността да се придържат към протокола на изследването, или настоящи или минали психиатрични заболявания, които биха могли да попречат на способността да се съобразят с протокола на изследването или да дадат информирано съгласие
12. Пациент с очакваната продължителност на живота <1 година
Предишни лекарства:
13. Пациент, лекуван с всякакъв изпитван препарат в рамките на 4 седмици от пресяването
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Primary endpoints:
- Effect on self-care and activities of daily living assessed by Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL) at Week 24.
|
• Първични крайни точки:
- Ефект върху самостоятелните грижи и ежедневни дейности, оценени по Скалата за Кооперативно Изследване на Ежедневни дейности при Болест на Алцхаймер (ADCS-ADL) на 24-та седмица.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Effect on cognition and memory assessed by Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-Cog) at Week 24.
- Clinician’s Interview Based Impression of Change-plus (CIBIC-plus) at Week 24
- Mini-Mental State Examination (MMSE) at Week 24
- Clinical Dementia Rating (CDR) at Week 24
- Neuropsychiatric Inventory (NPI) at Week 24
- Clinical responder rate at Week 24
- MRI assessment at Week 24
- Safety: occurrence of Adverse Events (AE), changes on clinical examination including vital signs (blood pressure, pulse rate) and weight, ECG and laboratory exams (biochemistry, hematology and urinalysis)
- Pharmacogenomic assessment: relationship between genomic data and safety
- Pharmacokinetic (PK) analysis in some patients randomized in masitinib group
|
- Ефект върху когнитивните функции и паметта оценяван от скалата за оценка на болестта на Алцхаймер през 24 седмица
- Клинично Интервю, Основано на Възприятието-плюс (CIBIC-плюс) през 24-а седмица
- Мини-Психотехнически Тест (MMSE) през 24-а седмица
- Класиране на Клиничната деменция (CDR) през 24-а седмица
- Невропсихиатрична Инвентаризация (НТИ) през 24-а седмица
- Стойност на Клиничен терапевтичен отговор през 24-а седмица
- Оценка на Магнитнорезонансното изследване през 24-а седмица
- Безопасност: поява на нежелани събития (AE), промени в клинично изследване, включително жизнени показатели (кръвно налягане, пулс) и тегло, ЕКГ и лабораторни изследвания (биохимия, хематология и анализ на урината)
- Фармакогеномна оценка: отношение между геномни данни и безопасност
- Фармакокинетичен (РК) анализ при някои пациенти, избрани на случаен принцип в група masitinib
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Последна визита-последен участник |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
