| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| mild to moderate Alzheimer’s disease |
| mierna až stredná forma Alzheimerovej choroby |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| mild to moderate Alzheimer’s disease |
| mierna až stredná forma Alzheimerovej choroby |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to compare the efficacy and safety of oral masitinib 3, 4,5 mg/kg/day or 4.5 mg/kg/day with a switch after 12 weeks of treatment to 6 mg/kg/day in combination with cholinesterase inhibitors and/or memantine to placebo in combination with cholinesterase inhibitors and/or memantine in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease.
• Co-Primary endpoints:
- Effect on self-care and activities of daily living assessed by Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL) at Week 24.
- Effect on cognition and memory assessed by Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-Cog) from Week 8 to Week 24.
The treatment effect needs to be established in at least one of the endpoints and both the endpoints will be simultaneously tested at 2.5% level of significance with a fallback procedure.
|
Cieľom je porovnať účinnosť a bezpečnosť masitinibu podávaného orálne v dávke 3, 4,5 mg/kg/deň alebo 4,5 mg/kg/deň s prechodom na 6 mg/kg/deň po 12 týždňoch liečby v kombinácii s cholinesterázovými inhibítormi a/alebo memantinom k placebu v kombinácii s cholinesterázovými inhibítormi a /alebo memantinom u pacientov s miernou až strednou formou Alzheimerovej choroby
Ko-primárne ciele:
- Účinok na starostlivosti o seba a na aktivity denného života hodnotené za pomoci dotazníku Sebestačnosť v bežných denných činnostiach pre Alzheimerovu chorobu (ADCS-ADL) v týždni 24.
- Účinok na kogníciu a pamäť zhodnotený Hodnotiacou škálou pre Alzheimerovu chorobu (ADAS-Cog) od týždňa 8 do týždňa 24.
Liečebný účinok musí byť preukázaný aspoň v jednom koncovom bode a oba koncové body budú zároveň testované na 2,5% úrovni významnosti s fallback procedúrou.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Clinician’s Interview Based Impression of Change-plus (CIBIC-plus) at Week 24
- Mini-Mental State Examination (MMSE) at Week 24
- Clinical Dementia Rating (CDR) at Week 24
- Neuropsychiatric Inventory (NPI) at Week 24
- Clinical responder rate at Week 24
- MRI assessment at Week 24
- Safety: occurrence of Adverse Events (AE), changes on clinical examination including vital signs (blood pressure, pulse rate) and weight, ECG and laboratory exams (biochemistry, hematology and urinalysis)
- Pharmacogenomic assessment: relationship between genomic data and safety
- Pharmacokinetic (PK) analysis in some patients randomized in masitinib group
|
- celkové hodnotenie pacienta lekárom pri zohľadnení názoru ošetrovateľa (CIBIC-plus) v týždni 24
- orientačný diagnostický test Mini-Mental State Examination (MMSE) v týždni 24
- klinické hodnotenie demencie (CDR) v týždni 24
- neuropsychiatrický dotazník – Neuropsychiatric inventory (NPI) v týždni 24
- počet pacientov, ktorí zodpovedajú klinicky v týždni 24
- MRI hodnotenie v týždni 24.
- bezpečnosť: výskyt nežiaducich príhod (Adverse events – AE), zmeny v klinických vyšetreniach vrátane vitálnych známok (krvný tlak, tepová frekvencia) a váha, EKG a laboratórne vyšetrenia (biochémia, hematológia a rozbor moči)
- farmakogenomické vyhodnotenie: vzťah medzi genomickými dátami a bezpečnosťou
- Farmakokinetická (PK) analýza u niektorých pacientov randomizovaných v skupine s masitinibom
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
MRI studies , pharmacokinetic study, pharmacogenomic study
- a pharmacogenomic study in order to define efficacy or safety genomic predictive criteria.
- MRIs studies: the first study is to define a new early marker of Alzheimer‘s disease ; the second is to quantify the amyloid load
- a pharmacokinetic study, in up to 10 patients, to evaluate PK parameters of study treatment
|
Farmakogenomické štúdie s cieľom stanoviť účinnosť alebo bezpečnosť genomické prediktívne kritériá.
- MRIs štúdie: prvá štúdia bude definovať nový včasný ukazovateľ Alzheimerovej choroby; druhý bude kvantifikovať obsah amyloidu
- Farmakokinetická štúdia u až 10 pacientov k evaluácii farmakokinetických parametrov študijnej liečby
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient
2. Age ≥ 50 years, weight >50 kg with a Body Mass Index (BMI) >18 kg/m² at screening
3. Patient and/ or caregiver able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment
4. Menopause ≥ 2 years for female patient
5. Patient with dementia of Alzheimer's type, according to DSM-IV criteria
6. Patient with probable Alzheimer' disease according to NINCDS-ADRDA criteria
7. Patient with MMSE ≥ 12 and ≤ 25 at baseline
8. Patient treated for a minimum of 6 months with a stable dose of cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine or galantamine) at baseline, and/or a stable dose of memantine for a minimum of 6 months at baseline, with no changes foreseen in therapy throughout the study
9. Patient with adequate organ function at screening and baseline:
• Absolute Neutrophils Count (ANC) ≥ 2 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 10 g/dL
• Platelets (PTL) ≥ 100 x 109/L
• AST and ALT ≤ 3 ULN
• Bilirubin ≤ 1.5 ULN
• Albuminemia > 1 x LLN
• Creatinine clearance > 60 mL/min calculated with both Cockcroft-Gault and MDDR (Modification of Diet in Renal Disease) formulae.
• Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria ≥ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours
10. Patient with a regular and reliable caregiver. The designated caregiver must be sufficiently familiar with the patient (as determined by the investigator) to provide accurate data. The caregiver must have regular contact with the patient (i.e., an average of 10 or more hours per week), must be able to observe for possible adverse events, must be able to oversee patient’s compliance with the study treatment and to report on the patient’s status and must be able to accompany the patient to all visits
11. Patient, identified caregiver and, if applicable, patient surrogate able and willing to comply with study visits and procedures per protocol, understand, sign, and date the informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures performed
12. Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an acceptable method of contraception by his female partner during the study and for 3 months after the last treatment intake or who agrees to use an acceptable method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months after the last treatment intake.
Highly effective methods of contraception include:
- Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, intravaginal, or transdermal
- Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, injectable, or implantable
- Intrauterine device (IUD)
- Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
- Bilateral tubal occlusion
- Vasectomized male (azoospermia assessed medically)
- Sexual abstinence (Its reliability should be evaluated in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient)
Acceptable methods of contraception include:
- Progestogen-only oral hormonal contraception, where inhibition of ovulation is not the primary mode of action
- Male or female condom with or without spermicide
- Cap, diaphragm, or sponge with spermicide
|
1. muž alebo žena
2. vek ≥ 50 rokov, vážiaci viac nežs váhou ≥ 5049,9 kg a s Body Mass Indexom (BMI) >18 kg/m2 pri vstupnom vyšetrení (screening)
3. pacienti a/alebo opatrovatelia schopní porozumieť karte pre pacientov a riadiť sa jej pokynmi v prípade výskytu symptómu (príznaku) závažnej neutropénie alebo závažnej kožnej toxicity, počas prvých dvoch mesiacov liečby.
4. ženy ≥ 2 rokov po menopauze
5. pacient s demenciou Alzheimerovho typu podľa kritérií DSM-IV
6. pacienti pravdepodobne trpiaci Alzheimerovou chorobou podľa kritérií NINCDS-ADRDA
7. MMSE ≥ 12 a ≤ 25 pri baseline
8. pacienti, liečení minimálne 6 mesiacov stabilnými dávkami cholinesterázových inhibítorov (donepezil, rivastigmin nebo galantamin) na v dobe pred zahájením štúdie (baseline), a/alebo stabilnými dávkami memantinu po dobu minimálne 6 mesiacov v dobe pred zahájením štúdiena (baseline), bez predpokladaných zmien v terapii v priebehu tejto štúdie
9. pacienti s dostatočnou funkciou orgánov pri screeningu a baseline:
• celkový počet neutrofilov (ANC) ≥ 2 x 109/L
• hemoglobín ≥ 10 g/dL
• doštičky (PTL) ≥ 100 x 109/L
• AST a /ALT ≤ 3 ULN
• bilirubín ≤ 1.5 ULN
• albuminémia >> 1 x LLN
• klírens kreatinínu > 650 mL/min vypočítaný s Cockroft-Gaultovým a MDDR (Modification of Diet in Renal Disease) vzorcom.
• proteinúria < 30 mg/dL (test prúžkom), v prípade proteinúrie ≥ 1+ na prúžku, 24 hodinová proteinúria musí byť ≤ 1,5g/24hodin
10. pacienti so stálym a spoľahlivým opatrovateľom. Určený opatrovateľ musí dostatočne dobre poznať pacienta (rozhodnuté lekárom), aby mohol poskytnúť presné informácie. Opatrovateľ musí mať pravidelný kontakt s pacientom (tj. v priemere 10 a viac hodín týždenne), musí byť schopný rozpoznať prípadnú nežiaducu príhodu, dohliadnuť na dodržiavanie užívania študijnej medikácie pacientom, hlásiť pacientov stav a musí byť schopný odprevadiť pacienta na všetky študijné návštevy.
11. pacienti, ich opatrovatelia, a príp. ich zástupcovia, schopní a ochotní dodržiavať plán študijných návštev a procedúry protokolu, ktorí porozumeli, podpísali a datovali formulár informovaného súhlasu pri screeningovej návšteve pred začatím akýchkoľvek procedúr súvisiacich s protokolom
12. Pacienti mužského pohlavia s partnerkami v plodnom veku, ktorí súhlasia s používaním vysoko účinnej antikoncepcie a akceptovateľnej metódy antikoncepcie ich partnerkami počas štúdie a po 3 mesiace po poslednom užití študijnej liečby.
• Vysoko účinné metódy antikoncepcie zahŕňajú:
Kombinovaná hormonálna antikoncepcia (obsahujúca estrogén alebo gestagén) spojená s potlačením ovulácie: orálna, intravaginálna alebo transdermálna.
Hormonálna antikoncepcia obsahujúca len gestagén spojená s potlačením ovulácie: orálna, injekčná alebo implantačná.
Vnútromaternicové teliesko.
Vnútromaternicový systém.
Obojstranné podviazanie vajcovodov.
Vazektómia muža (medicínsky hodnotená azoospermia).
Sexuálna abstinencia (jej spoľahlivosť by mala byť hodnotená vo vzťahu k trvaniu klinického skúšania a preferovanému a obvyklému životnému štýlu pacienta).
• Prijateľné metódy antikoncepcie zahŕňajú:
Hormonálna antikoncepcia obsahujúca gestagén, kde potlačenie ovulácie nie je primárnym spôsobom účinku.
Mužský alebo ženský kondóm s/bez spermicídu.
Diafragma, cervikálny klobúčik alebo antikoncepčná špongia
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with any other cause of dementia not due to Alzheimer's disease. If a specific examination including a brain neuro-imagery exam had been performed within the last 6 months that shows the following, the patient cannot be enrolled::
• Other central nervous condition causing progressive deficits in memory and cognition, e.g. cerebrovascular disease (patient with not more than 4 microbleeds and not more than 2 lacunes at the MRI could be enrolled in the study), Parkinson's disease, Huntington's disease, brain tumor…
• Systemic conditions known to cause dementia, e.g., hypothyroidism, untreated vitamin B12 or folic acid deficiency, niacin deficiency, neurosyphilis, HIV infection…
• Substance-induced dementia
2. Patient with Alzheimer disease with severe forms of delusions or delirium (patients with light and mild forms of delusions and delirium will be allowed in the study)
3. Patient treated with any registered or putative cognitive/memory enhancer or disease modifier other than donepezil, galantamine, rivastigmine or memantine. (Patient taking Ginkgo Biloba can be enrolled providing it has been taken at a stable dose for at least 6 months).
4. Patient with evidence of psychosis and/or use of antipsychotic drugs at screening, or history of significant psychiatric disorder
5. Patient with active current bacterial (including tuberculosis), viral (including hepatitis B and C, HIV, EBV, CMV, herpes zoster), fungal, mycobacterium, protozoan, or other infection
6. Patient with history of infection requiring hospitalization within 2 weeks of screening
7. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
• Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
• Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
• Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
• Syncope without known aetiology within 3 months
• Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
8. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
9. Patient with life expectancy < 1 year
Previous medications:
10. Patient treated with any investigational agent within 4 weeks of screening
|
1. pacienti s demenciou spôsobenou akoukoľvek inou príčinou než je Alzheimerova choroba. Pokiaľ bolo vykonané špecifické vyšetrenie zahrňujúce zobrazovaciu metódu mozgu behom posledných 6 mesiacov a ktoré ukazuje jedno z nasledujúcich, pacient nemôže byť zaradený:
• iné postihnutie centrálneho nervového systému spôsobujúce progresívny deficit pamäti a stratu kognitívnych schopností napr. cievna mozgová choroba (pacient s nie viac ako 4 mikro krvácaniami a nie viac ako 2 lakúnami na MRI môžu byť zaradení do štúdie), Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, mozgový tumor…
• systémové postihnutie spôsobujúce demenciu napr. hypotyroidizmus, neliečený deficit vitamínu B12 alebo kyseliny listovej, nedostatok niacínu, neurosyfilis, infekcia HIV…
• demencia spôsobená cudzími látkami
2. pacienti s Alzheimerovou chorobou trpiaci závažnou formou bludov alebo v delíriu (pacienti s ľahkou a miernou formou bludov a delírií budú povolení v štúdií)
3. pacienti liečení registrovanými alebo domnelými liekmi zlepšujúcimi kognitívne schopnosti alebo upravujúce stav choroby, inými ako donepezil, galantamin, rivastigmin alebo memantin (pacienti užívajúci ginkgo biloba môžu byť zaradení v prípade, že ho preukázateľne užívali v stabilných dávkach po dobu najmenej 6 mesiacov)
4. pacienti so známkami psychózy a/alebo užívajúci antipsychotiká v dobe screeningu alebo s anamnézou závažných psychických porúch
5. pacienti s akútnou bakteriálnou (vrátane tuberkulózy), vírovou (vrátane hepatitídy B a C, HIV, EBV, CMV, herpes zoster), plesňovou, mykobakteriálnou, protozoálnou alebo inou infekciou
6. pacienti s anamnézou infekcie vyžadujúci hospitalizáciu behom 2 týždňov od screeningu
7. pacienti trpiaci srdcovou poruchou, definovanou aspoň jednou z nasledujúcich podmienok:
• pacienti s nedávnou srdcovou príhodou (behom uplynulých 6 mesiacov):
- akútny koronárny syndróm
- akútne zlyhanie srdca (stupeň III alebo IV podľa klasifikácie NYHA)
- významná komorová arytmia (pretrvávajúca komorová tachykardia, ventrikulárna fibrilácia, resuscitovaná náhla smrť)
• pacienti so zlyhaním srdca III. alebo IV. stupňa klasifikácie NYHA
• pacienti so závažnými poruchami vodivosti, ktoré nie sú riešené permanentným pacingom (atrioventrikulárna blokáda 2. a 3. stupňa, sino-atriálna blokáda)
• synkopy neznámeho pôvodu behom 3 mesiacov
• nekontrolovaná ťažká hypertenzia, podľa posúdenia skúšajúceho, alebo symptomatická hypertenzia
8. pacienti so záznamami zlej spolupráce alebo anamnézou zneužívania drog/alkoholu, alebo nadmernej konzumácie alkoholických nápojov, ktorá by mohla negatívne ovplyvniť ich schopnosť dodržiavať pokyny v protokole, alebo pacienti s prebiehajúcim alebo prekonaným psychiatrickým ochorením, ktoré by mohlo negatívne ovplyvniť schopnosť dodržiavať pokyny protokolu štúdie alebo dať informovaný súhlas
9. Pacienti s očakávanou dobou života < 1 rok
PREDCHÁDZAJÚCA LIEČBA:
10. Pacienti liečení akýmkoľvek skúšobným liekom v priebehu 4 týždňov pred screeningom |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Co-Primary endpoints:
--Effect on self-care and activities of daily living assessed by Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADCS-ADL) at Week 24.
--Effect on cognition and memory assessed by Alzheimer’s disease Assessment Scale (ADAS-Cog) from Week 8 to Week 24.
|
Ko-primárne ciele:
- Účinok na starostlivosti o seba a na aktivity denného života hodnotené za pomoci dotazníku Sebestačnosť v bežných denných činnostiach pre Alzheimerovu chorobu (ADCS-ADL) v týždni 24.
- Účinok na kogníciu a pamäť zhodnotený Hodnotiacou škálou pre Alzheimerovu chorobu (ADAS-Cog) od týždňa 8 do týždňa 24. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Clinician’s Interview Based Impression of Change-plus (CIBIC-plus) at Week 24
- Mini-Mental State Examination (MMSE) at Week 24
- Clinical Dementia Rating (CDR) at Week 24
- Neuropsychiatric Inventory (NPI) at Week 24
- Clinical responder rate at Week 24
- MRI assessment at Week 24
- Safety: occurrence of Adverse Events (AE), changes on clinical examination including vital signs (blood pressure, pulse rate) and weight, ECG and laboratory exams (biochemistry, hematology and urinalysis)
- Pharmacogenomic assessment: relationship between genomic data and safety
- Pharmacokinetic (PK) analysis in some patients randomized in masitinib group |
- celkové hodnotenie pacienta lekárom pri zohľadnení názoru ošetrovateľa (CIBIC-plus) v týždni 24
- orientačný diagnostický test Mini-Mental State Examination (MMSE) v týždni 24
- klinické hodnotenie demencie (CDR) v týždni 24
- neuropsychiatrický dotazník – Neuropsychiatric inventory (NPI) v týždni 24
- počet pacientov, ktorí zodpovedajú klinicky v týždni 24
- MRI hodnotenie v týždni 24.
- bezpečnosť: výskyt nežiaducich príhod (Adverse events – AE), zmeny v klinických vyšetreniach vrátane vitálnych známok (krvný tlak, tepová frekvencia) a váha, EKG a laboratórne vyšetrenia (biochémia, hematológia a rozbor moči)
- farmakogenomické vyhodnotenie: vzťah medzi genomickými dátami a bezpečnosťou
- Farmakokinetická (PK) analýza u niektorých pacientov randomizovaných v skupine s masitinibom |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Tunisia |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
