Clinical Trial Results:
A Randomised Double-Blind Phase IIa Study (with Combination Safety Run-in) to Assess the Safety and Efficacy of AZD4547 in Combination with Fulvestrant vs. Fulvestrant Alone in ER+ Breast Cancer Patients with FGFR1 Polysomy or Gene Amplification who have Progressed Following Treatment with Prior Endocrine Therapy (Adjuvant or First-line Metastatic) (GLOW)
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Summary
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EudraCT number |
2010-021220-10 |
Trial protocol |
GB FR DE HU CZ IT |
Global end of trial date |
21 Oct 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 May 2016
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First version publication date |
12 May 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D2610C00003
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astrazeneca
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Sponsor organisation address |
Alderley Park, Macclesfield, United Kingdom, SK10 4TG
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Public contact |
Richard Mather, AstraZeneca, 44 01763263593, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Richard Mather, AstraZeneca, 44 01763263593, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Feb 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 Oct 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Oct 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Safety run-in
To assess the safety and tolerability and to determine the dose and schedule of AZD4547 to be used in combination with an endocrine therapy. Initially, exemestane, then changed by protocol amendment to fulvestrant.
Randomised Phase IIa
To assess the relative efficacy of AZD4547 in combination with fulvestrant compared with fulvestrant+placebo by assessment of progression free survival (PFS) in all randomised patients and also in patients with tumours that had FGFR1 gene amplification (fluorescence in situ hybridisation [FISH] score 6).
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Protection of trial subjects |
Ongoing safety monitoring and dose adjustment and discontinuation guidance for trial drugs was provided to protect subjects from side effects.
A safety review committee (SRC) consisting of a sponsor physician and a physician investigator and representatives from each study site met regularly to review safety during the safety run-in phase of the trial. Additional independent experts were consulted as appropriate.
An independent safety review committee (SRC) was used to support the randomised phase II section of the trial, consisting of an independent sponsor physician, a sponsor safety physician and two non-study independent physician investigators.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Dec 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
10 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 19
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Worldwide total number of subjects |
40
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EEA total number of subjects |
40
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
17
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From 65 to 84 years |
23
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
First patient was enrolled on 8 Dec 2010 and Last patient last visit was on 21 Oct 2014. Recruitment was slow, leading to concerns about the feasibility of completing enrolment. Moreover, the limited evidence of clinical activity of AZD4547 monotherapy in FGFR gastric cancer and NSCLC has resulted in a business decision to terminate enrolment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Part A: 38 patients enrolled, 31 patients received AZD4547+exemestane; 7 patients did not receive (5 patients were not eligible, 1 patient due to patient decision, 1 patient due to “Other”) Part B: 89 patients enrolled; 80 were not eligible, 9 patients received the treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The safety run-in was not blinded.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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AZD4547 80mg bd cont + Exemestane 25mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
80 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AZD4547
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
80mg bd continuous
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Arm title
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AZD4547 40mg cont + Exemestane 25mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
40 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AZD4547
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
40mg bd continuous
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Arm title
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AZD4547 80mg bd 1w/1w + Exemestane 25mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
80 mg AZD4547 bd one week on/one week off + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AZD4547
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
80mg bd 1w/1w intermittant
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Arm title
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AZD4547 80mg bd 2w/1w + Exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
80 mg AZD4547 BD two week on/one week off + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AZD4547
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
80mg bd 2w/1w intermittant
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Arm title
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Part B: AZD4547 + Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
80 mg AZD4547 BD + 500 mg Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
AZD4547
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
80mg bd continuous
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Arm title
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Part B: Placebo + Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
80mg Placebo BD + 500 mg Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
80mg bd
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
AZD4547 80mg bd cont + Exemestane 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD4547 40mg cont + Exemestane 25mg
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Reporting group description |
40 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD4547 80mg bd 1w/1w + Exemestane 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 bd one week on/one week off + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD4547 80mg bd 2w/1w + Exemestane
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD two week on/one week off + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: AZD4547 + Fulvestrant
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD + 500 mg Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: Placebo + Fulvestrant
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Reporting group description |
80mg Placebo BD + 500 mg Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
AZD4547 80mg bd cont + Exemestane 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||
Reporting group title |
AZD4547 40mg cont + Exemestane 25mg
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Reporting group description |
40 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||
Reporting group title |
AZD4547 80mg bd 1w/1w + Exemestane 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 bd one week on/one week off + 25 mg exemestane | ||
Reporting group title |
AZD4547 80mg bd 2w/1w + Exemestane
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD two week on/one week off + 25 mg exemestane | ||
Reporting group title |
Part B: AZD4547 + Fulvestrant
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD + 500 mg Fulvestrant | ||
Reporting group title |
Part B: Placebo + Fulvestrant
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Reporting group description |
80mg Placebo BD + 500 mg Fulvestrant | ||
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End point title |
Safety and tolerability in terms of number of patients with Adverse events (serious and non-serious) [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
3 years, 10 months (Adverse events recorded from patient screening to discontinuation plus 28 days safety follow-up).
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was planned for the primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
3 years, 10 months (Adverse events recorded from patient screening to discontinuation plus 28 days safety follow-up).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
AZD4547 80mg bd cont + Ex 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 bd continuous + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD4547 40mg bd cont + Ex 25mg
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Reporting group description |
40 mg AZD4547 BD continuous + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD4547 80mg bd 1w/1w + Ex 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD one week on/one week off + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AZD4547 80mg bd 2w/1w + Ex 25mg
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 bd two week on/one week off + 25 mg exemestane | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: AZD4547 + Fulvestrant
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Reporting group description |
80 mg AZD4547 BD + 500 mg Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part B: Placebo + Fulvestrant
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Reporting group description |
80 mg Placebo BD + 500 mg Fulvestrant | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Dec 2010 |
Exclusion criterion 1 was modified to reflect the timing of radiotherapy for palliation with respect to first dose of AZD4547/placebo. Exclusion criterion relating to total bilirubin amended to >1.5 times ULN as a marker for inadequate bone marrow reserve or organ function. Additional restriction added: Patients to avoid excessive sun exposure and use adequate screening protection. The use of sunbeds and tanning booths should be avoided. The precaution relating to exposure to sunlight added following non-clinical studies which indicated potential for phototoxicity. Additional option added to the decisions available to the Safety Review Committee to allow recommendation for an intermittent dosing schedule for the toxicity management algorithm. Section 5.1.6 of the Clinical Study Protocol "Dose modifications” amended to include a table of dose interventions, which also resulted in amendments to the associated flowchart figure. An additional optional tumour biopsy sample during Screening was added (Table 2.). Text relating to the time period for recording of AEs was updated. “SAEs will be collected after stage 1 informed consent (see section 6.3), only for patients who provide fresh tumour tissue sample for determination of FGFR1 FISH score. AEs will not be collected for patients who provide stage 1 consent, who provide an archival tumour tissue sample only, prior to signing of stage 2 consent. AEs will be collected throughout the study, from Stage 2 informed consent…….” (Section 5.7.1.12). Amendment to the efficacy assessments text relating to the timing of baseline assessments, which were now to be no more than 28 before docing with AZD4547. Changes to the statistical model to be used to analyse PFS and changes in tumour size in FGFR1 amplified patients, and information on the non parametric sensitivity analysis for the change in tumour size added. Additional minor protocol clarifications were made. |
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06 May 2011 |
Addition of the option to test an intermittent dosing schedule. Cohorts were added to test a different dose and/or schedule of AZD4547. (Sections 4.1, 5.1, 5.2.3, 5.4.2.1 and Figure 1.). As a result of the addition of the intermittent dosing schedule(s) the planned number of patients to be included in the safety run in phase (Part A) was increased overall from 12 to 28 patients. In addition, the required number of evaluable patients in an intermittent dosing cohort was stated to be 9 rather than 3 to 6 as required for cohorts testing a continuous dosing schedule. The assessment period for the intermittent dosing schedule was stipulated as 28-days rather than 21 days as protocolled for the continuous dosing cohorts. (Sections 5.1.1, 5.2.3 and 5.7.3.). Throughout the wording “dose escalation was removed. The wording ‘optimum dose’ was amended to ‘recommended dose’. In addition, the wording was further amended to “recommended dose and schedule”. (Section 5.1.). Amendment of the exemestane run-in period (7 days to ≥7 days) (Sections 5.1 and 5.4.2.1 and Figure 1.). Wording changed to allow collection of serial biopsies. Requirement to avoid exposure to sunlight removed. |
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14 Jun 2011 |
Patients with increased risk for Retinal Pigment Epithelium Detachment (RPED) excluded. Inclusion of a phosphate management algorithm. Revised management of ophthalmological toxicity. Change in the frequency of ophthalmological monitoring and details around ophthalmological examinations were revised. |
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08 Aug 2011 |
Revisions to the exclusion of patients with increased risk of developing or re occurrence of RPED or with conditions that could confound the ophthalmological assessment. Increased frequency of mandatory ophthalmologic examinations. |
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20 Dec 2012 |
The combination agent for Part B of the study was changed from exemestane to fulvestrant and changes made throughout consistent with this. The protocol was updated to reflect the risks and precautions associated with the use of fulvestrant. Progression-Free Survival (PFS) promoted from a secondary to primary objective for part B. Tumour size analysis demoted from a primary to a secondary objective in Part B. Samples for determination of lipid profile would only be collected in Part A as lipid profiling was only relevant for patients taking exemestane. Duration of response added as a secondary objective and the statistical sections were updated to reflect this. Information was collected on quality of life and health utility. Secondary objective regarding the percentage of patients with progressive disease at 12 weeks amended and Overall Survival added as an exploratory objective for Part B. Exploratory objective relating to the association between FGFR1 FISH score, FGFR1 removed from parts A and B, and a modified objective included in part B. Exploratory endpoint of assessing changes in tumour burden was removed. FGFR1 gene amplification and FISH scoring criteria revised and indicated as subject to change. The Extension Phase cross over to AZD4547 was removed. The inclusion/exclusion criteria were updated to bring them in line with indications for treatment with fulvestrant. Updated description of tablet strengths from 20 mg to 100 mg. Planned dose reductions updated. Details included about blinding and unblinding individual patients. Eye toxicity management information updated. Sample size and details in Section 7 regarding the timing of the PFS and change in tumour size analyses revised. Section 7 updated to reflect changes made to efficacy endpoints and to specify an Intention To Treat population. Appendix G updated. |
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10 Jun 2014 |
This amendment described the decision to terminate the study early. Recruitment into the study was much slower than predicted, leading to concerns about the feasibility of completing enrolment in a realistic timeframe. This resulted in a business decision to terminate enrolment to the study. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Part B enrolment was terminated on 27Mar14. Slow recruitment led to concerns that enrolment would not be completed in a realistic timeframe and a business decision to terminate enrolment. No statistical analysis was planned for the primary endpoint. | |||
