Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2010-021377-36
Sponsor's Protocol Code Number:	BO22334
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2010-09-22
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2010-021377-36

A.3

Full title of the trial

“Estudio de fase III en dos etapas, abierto, internacional, multicéntrico, aleatorizado y controlado para investigar la farmacocinética, la eficacia y la seguridad de rituximab s.c. conjuntamente con CHOP o CVP en comparación a rituximab i.v. conjuntamente con CHOP o CVP en pacientes con linfoma folicular sin tratar previamente, seguido por un tratamiento de mantenimiento bien con rituximab s.c. o bien con rituximab i.v.”
A two stage phase III, international, multi center, randomized, controlled, open-label study to investigate the pharmacokinetics, efficacy and safety of rituximab SC in combination with CHOP or CVP versus rituximab IV in combination with CHOP or CVP in patients with previously untreated follicular lymphoma followed by maintenance treatment with either rituximab SC or rituximab IV.

A.4.1

Sponsor's protocol code number

BO22334

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Information not present in EudraCT

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	F. Hoffmann-La Roche Ltd
B.1.3.4	Country	Switzerland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	rituximab/rHuPH20 SC
D.3.2	Product code	RO0452294/F02
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Subcutaneous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	rituximab/rHuPH20 SC
D.3.9.1	CAS number	174722-31-7
D.3.9.2	Current sponsor code	RO0452294
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	120
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	MABTHERA 100 mg concentrado para solución para perfusión
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	ROCHE REGISTRATION LIMITED
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Spain
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Concentrate for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	RITUXIMAB
D.3.9.1	CAS number	174722-31-7
D.3.9.3	Other descriptive name	RITUXIMAB
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	100
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante
D.IMP: 3
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	MABTHERA 500 mg concentrado para solución para perfusión
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	ROCHE REGISTRATION LIMITED
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Spain
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Concentrate for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	RITUXIMAB
D.3.9.1	CAS number	174722-31-7
D.3.9.3	Other descriptive name	RITUXIMAB
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	500
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Linfoma Folicular (LF) CD-20 psoitivo grado 1-2, 3a sin tratar previamente
Previously untreated, CD20-positive follicular lymphoma (FL) grade 1-2, 3a

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	12.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10061170
E.1.2	Term	Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	12.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10067070
E.1.2	Term	Follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Objetivo principal de la etapa 1
•Determinar el cociente entre la concentración sérica mínima de rituximab obtenida en el ciclo 7 a los 21 días de la administración subcutánea y la obtenida tras la administración intravenosa (Cmínima, SC/Cmínima, IV en el ciclo 7 del tratamiento de inducción).
Objetivo principal de la etapa 2
•Determinar la tasa de respuesta global (TRG, incluyendo RC, RCnc y RP) en cada grupo de tratamiento al final/terminación del tratamiento de inducción.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Objetivos secundarios de la etapa 1
•Comparar las AUC de las concentraciones séricas de rituximab observadas (rituximab i.v. frente a s.c.) durante el tratamiento de inducción administrado cada 3 semanas.
•Explorar parámetros adicionales de PK de rituximab durante el tratamiento de inducción, incluyendo, entre otros, el parámetro farmacocinético previsto para regímenes de inducción administrados cada 4 semanas.
•Comparar las TRG de rituximab s.c. y rituximab i.v. administrados en combinación con quimioterapia (CHOP o CVP) como tratamiento de inducción al final/terminación del tratamiento de inducción.
Objetivos secundarios de la etapa 1 y la etapa 2
•Comparar la reducción y la reposición de linfocitos B en sangre periférica tras el tratamiento con rituximab s.c. y rituximab i.v.
•Comparar las tasas de respuesta completa (TRC, incluyendo RC y RCnc) de rituximab s.c. y rituximab i.v administrados en combinación con quimioterapia (CHOP o CVP) al final/terminación del tratamient

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1.Consentimiento informado por escrito y capacidad y voluntad para cumplir el calendario de visitas y las evaluaciones exigidas por el protocolo.
2.Edad ≥18 años.
3.LNH folicular CD20 positivo confirmado histológicamente, de grado 1, 2 ó 3a según el sistema de clasificación de la OMS. Deberá haberse obtenido una biopsia tumoral (ganglio linfático, médula ósea, etc.) durante los 6 meses previos a la entrada en el estudio, con material disponible para una revisión centralizada.
4.Sin tratamiento previo. (Nótese que los pacientes diagnosticados en el pasado y tratados con una actitud de “observar y esperar" pueden participar en el ensayo si se sometieron a una biopsia tumoral en los los 6 meses anteriores que esté disponible para la revisión centralizada).
5.Pacientes con al menos uno de estos signos y síntomas que necesite tratamiento:
a)Enfermedad voluminosa definida como una masa ganglionar o extraganglionar (excepto el bazo) ≥ 7 cm en su diámetro mayor.
b)Síntomas B.
c)LDH o beta-2-microglobulina séricas elevadas.
d)Afectación de al menos 3 localizaciones ganglionares (cada una de ellas con un diámetro mayor de 3 cm).
e)Esplenomegalia sintomática.
f)Síndrome compresivo.
g)Derrame pleural/peritoneal.
6.Estado funcional del ECOG de 0-2.
7.Esperanza de vida de 6 meses o más.
8.Enfermedad mensurable en dos dimensiones (mensurable mediante TAC o RM).
9.Las mujeres premenopáusicas y las mujeres menopáusicas en las que el inicio de la menopausia se haya producido hace menos de 2 años deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero 1 semana antes del tratamiento, o 14 días antes, en cuyo caso se hará una prueba de confirmación de embarazo en orina dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio.
10.Función hematológica adecuada en los 28 previos a la aleatorización (excepto si se relaciona con infiltración del linfoma en la médula ósea):
a)Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dl (5 mmol/l).
b)Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l.
c)Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l.

E.4

Principal exclusion criteria

1.Linfoma folicular de grado 3b.
2.Transformación en linfoma de alto grado secundario a linfoma folicular.
3.Tipos de LNH distintos del linfoma folicular, según la clasificación de la OMS.
4.Presencia o antecedentes de enfermedad del SNC (linfoma del SNC o meningitis linfomatosa).
5.Tratamiento con corticosteroides durante las últimas 4 semanas, salvo si la dosis fue inferior al a 20 mg/día de equivalente de prednisona.
6.Presencia o antecedentes de neoplasias malignas diferentes del linfoma folicular. (En general, son elegibles los pacientes con antecedentes de carcinoma basocelular o epidermoide de la piel tratado con intención curativa, o carcinoma in situ del cuello uterino, o cualquier otro cáncer para el cual el paciente haya presentado remisión completa durante al menos 5 años).
7.Intervención de cirugía mayor en los 28 días previos a la entrada en el estudio (la biopsia de ganglios linfáticos no se considera un procedimiento de cirugía mayor).
8.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
9.Varones o mujeres en edad fértil si no se comprometen a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y durante al menos 12 meses tras la última dosis de rituximab.
10.Cualquiera de los valores analíticos anómalos siguientes:
a)Creatinina sérica > 2 mg/dl (197 µmol/l).
b)Bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
c)Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (o > 5 veces el límite superior de la normalidad en presencia de afectación hepática).
11.Infección activa o antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o C (se excluirá a los pacientes con signos serológicos de exposición actual o previa al VHB, a no ser que los resultados serológicos se deban claramente a la vacunación).
12.Infección conocida por el VIH.
13.Infección activa conocida de origen bacteriano, viral, fúngico o micobateriano, o cualquier episodio importante de infección que exija hospitalización o tratamiento con antibióticos i.v. durante las 4 semanas previas a la selección, o antibióticos orales durante las 2 semanas previas a la selección.
14.Antecedentes de trasplante de órganos incluido el trasplante de células madre hematológicas.
15.Enfermedades concomitantes no controladas que puedan afectar al cumplimiento del protocolo o a la interpretación de los resultados, tales como enfermedad cardiovascular importante (enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 6 últimos meses, arritmias inestables o angina inestable) o enfermedad pulmonar (enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo sintomático).
16.Hipersensibilidad conocida a productos de origen murino, o a los otros fármacos del estudio o sus componentes.
17.Tratamiento actual o reciente con otro fármaco en investigación o participación en otro estudio clínico experimental durante los 30 días anteriores a la entrada en el estudio.
18.Cualquier otro trastorno médico o psicológico que suponga una contraindicación al uso de un fármaco en investigación, impida la recogida apropiada de los datos del estudio, o afecte a la capacidad del paciente para otorgar su consentimiento informado.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Variable principal de la etapa 1
•Cociente calculado entre las concentraciones séricas mínimas de rituximab observadas (Cmínima SC/Cmínima IV), en el ciclo 7 del tratamiento de inducción administrado cada 3 semanas.
Variable principal de la etapa 2
•TRG calculada en cada grupo de tratamiento al final/terminación del tratamiento de inducción.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

Yes

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

Information not present in EudraCT

E.7.1.2

Bioequivalence study

Information not present in EudraCT

E.7.1.3

Other

Information not present in EudraCT

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

Yes

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

El final del estudio se define como la fecha de la última visita de seguimiento del último paciente en seguimiento. Tendrá lugar aproximadamente 54 meses después de que el último paciente incluido reciba el primer tratamiento del estudio, o antes, si todos los pacientes presentan progresión de la enfermedad, fallecen o se retiran del estudio.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects
F.1 Age Range
F.1.1	Trial has subjects under 18	No
F.1.1.1	In Utero	Information not present in EudraCT
F.1.1.2	Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)	Information not present in EudraCT
F.1.1.3	Newborns (0-27 days)	Information not present in EudraCT
F.1.1.4	Infants and toddlers (28 days-23 months)	Information not present in EudraCT
F.1.1.5	Children (2-11years)	Information not present in EudraCT
F.1.1.6	Adolescents (12-17 years)	Information not present in EudraCT
F.1.2	Adults (18-64 years)	Yes
F.1.3	Elderly (>=65 years)	Yes
F.2 Gender
F.2.1	Female	Yes
F.2.2	Male	Yes
F.3 Group of trial subjects
F.3.1	Healthy volunteers	No
F.3.2	Patients	Yes
F.3.3	Specific vulnerable populations	Yes
F.3.3.1	Women of childbearing potential not using contraception	No
F.3.3.2	Women of child-bearing potential using contraception	Yes
F.3.3.3	Pregnant women	No
F.3.3.4	Nursing women	No
F.3.3.5	Emergency situation	No
F.3.3.6	Subjects incapable of giving consent personally	No
F.3.3.7	Others	No
F.4 Planned number of subjects to be included
F.4.1	In the member state	36
F.4.2	For a multinational trial
F.4.2.1	In the EEA	300
F.4.2.2	In the whole clinical trial	530

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2010-11-22

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2010-11-09

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2017-10-23

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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