| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2 positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab or lapatinib based therapy |
| Carcinoma mammario metastatico HER2 positivo con progressione a danno del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti pretrattate con trastuzumab o lapatinib |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2 positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab or lapatinib based therapy |
| Carcinoma mammario metastatico HER2 positivo con progressione a danno del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti pretrattate con trastuzumab o lapatinib |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006198 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the antitumour activity and safety of afatinib alone or in combination with vinorelbine versus investigator's choice of treatment for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with progressive brain metastases after trastuzumab or lapatinib based therapy. If the trial shows any positive signal in terms of patient benefit, it will provide a rationale for further development in the treatment of brain metastases. |
| L'obiettivo principale di questo studio randomizzato, in aperto, di fase II e' di valutare l'attivita' antitumorale e la sicurezza di afatinib in monoterapia o in combinazione con vinerolbina verso un trattamento a scelta dello sperimentatore, in pazienti con carcinoma della mammella HER2 positivo, con metastasi cerebrali, in progressione dopo terapia a base di trastuzumab o lapatinib. Se la sperimentazione dimostrera' qualsiasi segnale positivo in termini di beneficio per le pazienti, fornira' un razionale per un ulteriore sviluppo di afatinib nel trattamento delle metastasi cerebrali. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Analysis of progression free survival and overall survival |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Written informed consent that is consistent with ICH-GCP guidelines and local legislation. 2.Life expectancy of at least three (3) months in the investigator's opinion. 3.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0,1 or 2. 4.Female patients >=18 years 5.Histologically confirmed diagnosis of HER2-overexpressing breast cancer (HER2 status as previously assessed by local lab is acceptable). 6. Documented CNS recurrence/progression (by imaging) during or after a HER2 inhibitor (Trastuzumab or Lapatinib) based therapy (no leptomeningeal carcinomatosis as the only site of CNS metastases) 7.At least one measurable and progressive lesion in the CNS (>=10 mm on T1-weighted, gadolinium-enhanced MRI) after prior systemic and/or radiation therapy. Measurable or non-measurable extra cranial metastases allowed. 8.Previous treatment with HER2 inhibitors (trastuzumab or lapatinib) to be discontinued prior to first study drug administration (at least 14 days for trastuzumab and other antibodies, at least 7 days for lapatinib). 9.Previous chemotherapy and hormonal therapy (adjuvant and metastatic regimens) allowed, but chemotherapy must have been discontinued at least 14 days and hormonal therapy at least 7 days prior to first study drug administration. 10.Patients must have recovered to baseline condition or to CTCAE v. 3.0 grade <= 1 from any acute CTCAE v. 3.0 grade >=2 side effects of previous treatments. 11.Prior surgery, whole brain radiotherapy or stereotactic radiosurgery are allowed provided that there is unequivocal evidence of one or more new and/or progressive brain metastases after completion of whole brain radiotherapy or stereotactic radiosurgery. 12.At least 2 weeks since prior radiotherapy or stereotactic radiosurgery and 4 weeks since prior surgery. |
| 1.Consenso informato scritto in accordo alle ICH-GCP e alla legislazione locale. 2.Aspettativa di vita di almeno tre (3) mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore. 3.''Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status'' 0, 1 o 2. 4.Pazienti di sesso femminile di eta' superiore o uguale a 18 anni; 5.Diagnosi, istologicamente confermata, di carcinoma della mammella con iperespressione HER2 (e' accettabile lo status HER2 precedentemente determinato da un laboratorio locale). 6.Progressione/ricorrenza documentata a danno del SNC (con immagini) durante o dopo un trattamento con inibitori HER2 (trastuzumab o lapatinib) (la carcinomatosi leptomeningea non deve essere l'unico sito delle metastasi del SNC). 7.Almeno una lesione in progressione del SNC misurabile (superiore o uguale a 10 mm determinata con Immagini di Risonanza Magnetica Nucleare del tronco cerebrale utilizzando un mezzo di contrasto a base di gadolinio: ''T-1 weighted, gadolinium enhanced MRI'') dopo precedente terapia sistemica e/o radioterapia. Sono ammesse lesioni extra craniali, misurabili o non misurabili. 8.Precedente trattamento con inibitori HER2 (trastuzumab o lapatinib) da interrompere prima della prima somministrazione del farmaco in studio (almeno 14 giorni per trastuzumab o altri anticorpi, almeno 7 giorni per lapatinib). 9.E’ permessa una precedente chemioterapia od una terapia ormonale (in regime adiuvante o metastatico), ma la chemioterapia deve essere interrotta almeno 14 giorni e la terapia ormonale almeno 7 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio. 10.Prima del trattamento le pazienti devono essere ritornate alle condizioni basali oppure ad un grado <= 1, in caso di qualsiasi effetto collaterale acuto di grado >= 2 causato dal trattamento precedente, secondo “Common Terminology Criteria for Adverse Event” (CTCAE) versione 3.0. 11.Sono ammesse: precedenti chirurgia, radioterapia panencefalica o radiochirurgia stereotassica, purche' vi sia evidenza inequivocabile di una o piu' nuove metastasi cerebrali in progressione, dopo completamento di radioterapia panencefalica o radiochirurgia stereotassica. 12.Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia o radiochirurgia stereotassica e 4 settimane dalla chirurgia primaria. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Prior treatment with HER2-targeted treatment other than lapatinib and trastuzumab 2.Requirement for treatment with any of the prohibited concomitant medications listed in Section 4.2.2 (restrictions) or in the product SPC of the control arm treatment. 3.Known pre-existing interstitial lung disease. 4.Any other current malignancy or malignancy diagnosed within the past five years (other than non-melanomatous skin cancer and in situ cervical cancer). 5.Significant chronic or recent acute gastrointestinal disorders with diarrhoea as a major symptom e.g. Crohn's disease, malabsorption or CTC grade >=2 diarrhoea of any aetiology. 6. History or presence of clinically relevant cardiovascular abnormalities such as uncontrolled hypertension (investigator's assessment), congestive heart failure NYHA classification of 3, unstable angina or poorly controlled arrhythmia in the investigator's opinion. 7.Cardiac left ventricular function by echocardiogram or MUGA scan with resting ejection fraction of less than 50%. 8.Myocardial infarction within 6 months prior to the first dose of afatinib. 9.Any other concomitant serious illness or organ system dysfunction which in the opinion of the investigator would either compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety of the test drug. 10.Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 x 10**9/L. 11.Platelet count < 100 x 10**9/L 12.Calculated Creatinine clearance < 60 ml / min (Cockcroft formula – Appendix 1) and serum creatinine > 1.5 times upper limit of normal. 13.Bilirubin > 1.5 times upper limit of normal. 14.Aspartate amino transferase (AST) or alanine amino transferase (ALT) > 3 times the upper limit of normal (ULN) (if related to liver metastases > 5 times ULN). 15.Women of childbearing potential, unwilling to use a medically acceptable method of contraception during the trial. Acceptable methods of contraception include surgical sterilisation and double barrier method. Double barrier method of contraception is defined as two barrier methods used simultaneously each time the patient has intercourse. Accepted barrier methods include diaphragm, female condom, cervical cap, male condom and intra-uterine device (female and male condom, diaphragm and cervical cap must be used in conjunction with spermicidal jelly/cream). Partner vasectomy, natural ''rhythm'' and spermicidal jelly/cream are not acceptable methods of contraception. 16.Pregnancy or breast-feeding (lactation). 17.Patients unable to comply with the protocol in the investigator’s opinion. 18.Known hepatitis B infection, known hepatitis C infection or known HIV carrier. 19.Known or suspected active drug or alcohol abuse in the investigator's opinion. 20.Any contraindication to treatment with vinorelbine. 21.Known hypersensitivity to afatinib or to vinorelbine, or to the excipients of any of the trial drugs. 22. Treatment with an investigational drug within 2 weeks of the first study drug administration or concurrent participation in another clinical trial. |
| 1.Precedente trattamento con farmaci target HER2 oltre a lapatinib e trastuzumab. 2.Necessita' di trattamento con uno dei farmaci concomitanti vietati, elencati nella sezione 4.2.2 (restrizioni) o nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del trattamento nel braccio di controllo. 3.Pre-esistente malattia polmonare interstiziale nota (Interstitial Lung Disease, ILD). 4.Qualunque altro tipo di tumore maligno o diagnosi di tumore maligno nei precedenti cinque anni (con l'eccezione di cancro della pelle basale non melanomatoso e cancro alla cervice in situ). 5.Significativi o recenti disturbi gastrointestinali acuti con diarrea come sintomo principale, per esempio morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado CTCAE >=2 di qualunque eziologia. 6.Storia o presenza di anormalita' cardiovascolari clinicamente rilevanti, come ipertensione incontrollata (secondo il giudizio dello sperimentatore), insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA (New York Heart Association) III, angina instabile o aritmia scarsamente controllata secondo il giudizio dello sperimentatore. 7.Disfunzione cardiaca del ventricolo sinistro, determinata tramite ecocardiogramma o MUGA scan, con frazione di eiezione a riposo inferiore al 50%. 8.Infarto del miocardio nei sei mesi precedenti la prima somministrazione di afatinib. 9.Altre patologie concomitanti significative o disfunzioni d’organo che, secondo lo sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o potrebbero interferire con le valutazioni di sicurezza del farmaco in studio. 10.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.5 x 10**9/L. 11.Conta piastrinica < 100 x 10**9/L. 12.Clearance calcolata della creatinina < 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault, si veda l'Appendice 1 del protocollo di studio) e creatinina sierica > 1.5 volte il limite superiore di normalita' (ULN). 13.Bilirubina totale >1.5 volte il limite superiore di normalita'. 14.Aspartato amino transferasi (AST) o alanina amino transferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore di normalita' (ULN) (se correlato a metastasi del fegato > 5 volte ULN). 15.Donne fertili in grado di procreare, che non siano disposte ad usare un adeguato metodo medico di contraccezione durante lo studio. Un adeguato metodo di contraccezione include la sterilizzazione chirurgica o un metodo a doppia barriera. Quest'ultimo definito come due metodi a barriera usati simultaneamente durante ogni atto sessuale. Metodi di barriera accettabili includono diaframma, preservativo, cappuccio cervicale o dispositivi intrauterini (diaframma, cappuccio cervicale, preservativo, devono essere usati insieme al gel/crema spermicida). La vasectomia del partner, i metodi naturali, il gel/crema spermicida da soli, non sono considerati metodi accettabili di contraccezione adeguati. 16.Gravidanza o allattamento. 17.Pazienti incapaci di essere complianti con il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore. 18.Infezione nota da epatite B, epatite C o HIV. 19.Noto o sospetto abuso di alcol e droghe, secondo l'opinione dello sperimentatore. 20.Qualsiasi controindicazione all'uso di vinerolbina 21.Conosciuta o sospetta ipersensibilita' ad afatinib o a vinerolbina, o ad uno degli eccipienti di qualsiasi farmaco in studio. 22.Trattamento con qualunque altro farmaco sperimentale nelle precedenti 2 settimane all'inizio del trattamento del farmaco in studio o contemporanea partecipazione ad altra sperimentazione clinica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study for afatinib monotherapy and combination therapy is the patient benefit at 12 weeks from randomisation. Patient benefit is defined by the following items: -absence of CNS disease progression, measured according to RECIST 1.1 (see protocol Appendix 3). -no tumour related worsening of the neurological signs and symptoms (NSS), -no tumour related increase in corticosteroid dosage -no progression of extra CNS disease, measured according to RECIST 1.1. To qualify for patient benefit, all items listed above have to be fulfilled. |
| L'endpoint primario di questo studio per afatinib in monoterapia e in combinazione è il beneficio del paziente a 12 settimane dalla randomizzazione. Il beneficio del paziente è definito come segue: -Assenza di progressione di malattia del SNC, misurata in accordo ai criteri RECIST 1.1 (vedere Appendice 3 del protocollo). -Mancanza di peggioramento di segni e sintomi neurologici (NSS). -Mancanza di incremento del dosaggio di corticosteroidi correlato al tumore. -Mancanza di progressione di malattia extra SNC, misurata in accordo ai criteri RECIST 1.1. Per valutare la qualita' del benificio per il paziente, tutti i punti sopra elencati devono essere soddisfatti. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks from randomisation. |
| 12 settimane dalla randomizzazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) and overall survival |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS-Defined as the time from the date of randomisation to the date of disease progression or death whichever comes first. Disease progression is defined as either disease progression in CNS lesions or disease progression in extra-CNS lesions according to RECIST 1.1. -OS defined as time from date of randomisation to date of death (irrespective of reason). Each patient will be followed until death to obtain survival data. |
| -PFS definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di progressione di malattia o morte, l'evento che accade per primo. La progressione di malattia viene definita, sia come progressione di malattia delle lesioni nel SNC, che delle lesioni extra-SNC, misurata in accordo ai criteri RECIST 1.1. -OS definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso (indipendentemente dalla causa). Ogni paziente sarà seguito sino alla morte per ottenere i dati di sopravvivenza. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 39 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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