| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| hospitalised adults and adolescents with influenza |
| tratamiento de adultos y adolescentes hospitalizados con gripe |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10022000 |
| E.1.2 | Term | Influenza |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of treatment with 600 mg of intravenous (IV)
zanamivir twice daily compared to 75 mg of oral oseltamivir twice daily,
and 600 mg IV zanamivir compared to 300 mg IV zanamivir twice daily
on time to clinical response (TTCR). |
| Evaluar la eficacia del tratamiento con 600 mg de zanamivir intravenoso (i.v.) dos veces al día, en comparación con 75 mg de oseltamivir oral dos veces al día y 600 mg de zanamivir i.v. frente a 300 mg de zanamivir i.v. dos veces al día sobre el tiempo hasta la respuesta clínica (TRC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of treatment with 600 mg IV zanamivir twice
daily compared to 75 mg of oral oseltamivir twice daily, and 600 mg IV
zanamivir compared to 300 mg IV zanamivir twice daily as measured by
the combined analysis of TTCR and time to improvement in respiratory
status (RS).
- To assess mortality following treatment with 600 mg IV zanamivir
twice daily compared to 75 mg oral oseltamivir twice daily, and 600 mg
IV zanamivir compared to 300 mg IV zanamivir twice daily in the
treatment of hospitalized adult and adolescent subjects with influenza
infection.
- To assess reduction in viral load from nasopharyngeal swabs (and
lower respiratory tract samples, if available) following treatment with
600 mg IV zanamivir twice daily compared to 75 mg oral oseltamivir
twice daily, and 600 mg IV zanamivir compared to 300 mg IV zanamivir
twice daily.
For other secondary objectives, please see Protocol pg 25 |
- Evaluar la eficacia del tratamiento con 600 mg de zanamivir i.v. dos veces al día en comparación con 75 mg de oseltamivir oral dos veces al día y 600 mg de zanamivir i.v. frente a 300 mg de zanamivir i.v. dos veces al día tal y como se determina mediante el análisis combinado de TRC y el tiempo hasta la mejoría del estado respiratorio (ER).
- Evaluar la mortalidad tras el tratamiento con 600 mg de zanamivir i.v. dos veces al día en comparación con 75 mg de oseltamivir oral dos veces al día y 600 mg de zanamivir i.v. frente a 300 mg de zanamivir i.v. dos veces al día en el tratamiento de adultos hospitalizados y sujetos adolescentes con infección gripal.
Para más objetivos secundarios ver la Apartado 2. del Protocolo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female aged >= 16 years; >= 18 years where required by local regulatory authorities or IRB/IECs); a female is eligible to enter and participate in the study if she is:
a.of non-childbearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant, including any female who is post-menopausal); or,
b.of child-bearing potential, has a negative pregnancy test at Baseline, and agrees to one of the following methods for avoidance of pregnancy during the study and until the Post-Treatment +28 Days Follow-up
Assessment:
?Abstinence; or,
?Oral contraceptive, either combined or progestogen alone; or,
?Injectable progestogen; or,
?Implants of levonorgestrel; or,
?Estrogenic vaginal ring; or,
?Percutaneous contraceptive patches; or
?Intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS) showing that the expected failure rate is less than 1% per year as stated in the IUD or IUS Product Label; or,
?Has a male partner who is sterilized; or,
?Double barrier method: condom and an occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with a vaginal spermicidal agent (foam/gel/film/cream/suppository).
2. Vital signs criteria at Baseline defined as:
- Presence of fever [oral temperature of >=38°C (>=100.4°F), rectal/core,
tympanic of >=38.5°C (>=101.3°F), or axilla >=37.4°C (>=99.3°F)] at Baseline. However, this requirement is waived if:
i. The subject has a history of fever within the 24 hours prior to Baseline, with or without administration of antipyretic(s) or,
ii. The subject has no history of documented fever as defined above, but reports a symptom of feverishness at some time during the 48 hours prior to Baseline.
AND at least 2 out of the following 4:
- Oxygen saturation <95% on room air by trans-cutaneous method, or need for any supplemental oxygenation or ventilatory support [mechanical ventilation, bi-level positive airway pressure (bipap), continuous positive airway pressure (cpap)], or increase in oxygen supplementation requirement of ?2 litres for subjects with chronic oxygen dependency. For those subjects with a history of chronic hypoxia (without supplemental oxygen), an oxygen saturation of at least 3% below the patient's historical baseline oxygen saturation will satisfy this criterion.
- Respiration rate >24 breaths per minute. For those subjects who require ventilatory support or oxygen supplementation, this requirement is waived.
- Heart rate >100 beats per minute.
- Systolic blood pressure <90 mmHg.
3.Onset of influenza symptoms within 6 days prior to study enrolment.
Symptoms may include cough, dyspnea, sore throat, feverishness, myalgias, headache, nasal symptoms (rhinorrhea, congestion), fatigue diarrhea, anorexia, nausea and vomiting.
4. Clinical symptoms of influenza with positive influenza diagnostic test result.
- Subjects who have confirmed influenza as determined by a positive result in a rapid antigen test (RAT) for influenza A or influenza B, or a laboratory test for influenza including but not limited to influenza virus antigen test, virus culture or RT-PCR test.
OR
Strong suspicion of influenza illness based on clinical symptoms and local surveillance information.
- Subjects with a negative RAT or pending other influenza laboratory test may be enrolled.
5. Subjects willing and able to give written informed consent to participate in the study and to adhere to the procedures stated in the protocol.
OR
Legally acceptable representative (LAR) willing and able to give written informed consent on behalf of the subject to participate in the study for minors, unconscious adults, and those incapable of consenting themselves due to their medical condition (e.g. too weak or debilitated, severe shortness of breath), or included as permitted by local regulatory authorities, IRB/IECs or local laws.
6.Severity of any medical illness that, in the Investigator's judgement, justifies hospitalization of the subject for treatment and supportive care.
7.French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category.
Subjects who meet the above criteria are considered eligible for the study. This includes, but is not limited to, subjects who are intubated/mechanically ventilated, immunocompromised, HIV positive or have renal impairment requiring approved renal replacement therapies. |
1. Varones o mujeres de edad >=16 años (>= 18 años donde fuese requerido por las autoridades reguladoras o IRB/CEIC); una mujer es elegible para entrar y participar en el estudio si:
a) no está en edad fértil (es decir, incapaz fisiológicamente de quedarse embarazada, incluyendo todas las mujeres postmenopáusicas); o,
b) está en edad fértil, pero tiene un test de embarazo negativo al inicio del tratamiento (basal), y consiente en seguir uno de los siguientes métodos de anticoncepción durante el estudio y hasta la evaluación de seguimiento en el día +28 postratamiento:
-abstinencia; o,
-anticonceptivos orales, combinados o de progesterona; o,
-progesterona inyectable; o,
-implantes de levonorgestrel; o,
-anillo vaginal estrogénico; o
-parches anticonceptivos percutáneos; o,
-dispositivo intrauterino (DIU), o sistemas intrauterinos (SIU) que muestren una tasa de fracaso esperada inferior al 1% por año, según se indica en el prospecto del DIU o SIU; o,
-tiene una pareja masculina que ha sido esterilizada; o.
-método de doble barrera: condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón/bóveda cervical) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/film/supositorio),
2. Los criterios de constantes vitales en la evaluación basal, definidos como:
-Presencia de fiebre [temperatura oral de >= 38°C, rectal/central o timpánica de >= 38,5°C, o axilar >= 37,4°C] al inicio del tratamiento (basal). No obstante, este requisito no se aplicará si:
i.El sujeto tiene una historia de fiebre dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento con o sin administración de un antipirético; o,
ii.El sujeto no tiene historia de fiebre documentada de la forma descrita previamente, pero refiere síntomas febriles en algún momento durante las 48 horas previas al inicio del tratamiento.
Y al menos 2 de los 4 siguientes:
-Saturación de oxígeno < 95% con aire ambiente determinada por un método transcutáneo, o necesidad de oxígeno suplementario o soporte ventilatorio [ventilación mecánica, presión positiva de doble nivel en las vías respiratorias (bipap), presión continua positiva en vía aérea (cpap)], o aumento de los requerimientos de suplemento de oxígeno de ? 2 litros en los sujetos con dependencia crónica de oxígeno. En los sujetos con historia de hipoxia crónica (sin oxígeno suplementario), una saturación de oxígeno de al menos 3% por debajo de la saturación basal de oxígeno histórica del paciente cumplirá este criterio.
-Frecuencia respiratoria > 24 respiraciones por minuto. En los sujetos que precisan soporte ventilatorio o suplementos de oxígeno no es preciso este requisito.
-Frecuencia cardiaca > 100 latidos por minuto.
-Presión arterial sistólica < 90 mmHg.
3.Inicio de los síntomas de la gripe dentro de los 6 días previos a la inclusión en el estudio. Los síntomas pueden incluir tos, disnea, dolor de garganta, fiebre, mialgias, cefalea, síntomas nasales (rinorrea, congestión), fatiga, diarrea, anorexia, náuseas y vómitos.
4.Síntomas clínicos de gripe con resultado positivo de gripe en las pruebas diagnósticas.
-Los sujetos con gripe confirmada según determinación por un resultado positivo en un test rápido de antígeno (TRA) para gripe A ó B, o un test de laboratorio para gripe incluyendo, pero sin limitación, test de antígeno del virus de la gripe, cultivo de virus o prueba de RT-PCR.
O
Fuerte sospecha de gripe basada en síntomas clínicos e información de vigilancia local.
-Los sujetos con un TRA negativo o pendientes de otras pruebas de laboratorio de gripe pueden ser incluidos.
5.Los sujetos que estén dispuestos y sean capaces de proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, y a adherirse a los procedimientos descritos en el protocolo
O
Los representantes legales que estén dispuestos y sean capaces de dar el consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto para participar en el estudio en el caso de menores, adultos inconscientes y sujetos que no sean capaces de dar su consentimiento debido a su estado clínico (ej., demasiado débiles, intensa dificultad para respirar), o incluidos como permitidos por las autoridades reguladoras locales, CEICs o leyes locales.
6.Gravedad de cualquier patología médica que, a juicio del investigador, justifique la hospitalización del sujeto para tratamiento y cuidados generales.
7.Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio únicamente si está afiliado a o es beneficiario de una categoría de la seguridad social.
Los sujetos que cumplen los criterios previos se consideran elegibles para el estudio. Esto incluye, pero sin limitación, a los sujetos intubados en ventilación mecánica, inmunodeprimidos, VIH positivos o con insuficiencia renal que precisen terapia de reemplazo renal aprobada. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects who have taken more than a total of 3 days (6 doses) of approved antiinfluenza therapy (i.e. oral oseltamivir, oral inhaled zanamivir, oral amantadine, oral rimantadine, oral ribavirin, or IV peramivir, where approved) in the period from onset of symptoms and prior to enrolment.
2.Subjects who, in the opinion of the investigator, are not likely to survive beyond 48 hours from Baseline.
3.Subjects who are considered to require concurrent therapy with another influenza antiviral medication.
4.Subjects who are known or suspected to be hypersensitive to any component of the study medications.
5.Subjects with creatinine clearance <=10 mL/min who are not being
treated with continuous renal replacement therapy (CRRT).
6.Subjects who require Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) at Baseline (enrolled subject who subsequently require ECMO may continue in the study).
7.Subjects who require routine/intermittent hemodialysis or continuous peritoneal dialysis (due to inability to provide appropriate dosing schedule for oseltamivir) at Baseline. CRRT modalities are allowed (CVVH, CVVHD, CVVHDF, SLED, SCUF, CAVH, CAVHD, CAVHDF).
8.Liver toxicity criteria based on local laboratory results obtained within 24 hours of Baseline:
-ALT or AST >=3xULN and bilirubin >=2xULN
-ALT >=5xULN
9.Underlying chronic liver disease with evidence of severe liver
impairment.
10.History of severe cardiac disease or clinically significant arrhythmia (either on ECG or by history) which, in the opinion of the Investigator,will interfere with the safety of the individual subject.
11.Females who are pregnant (positive urine or serum pregnancy test at Baseline) or are breastfeeding.
12.Treatment with investigational parenteral anti-influenza drugs (IV peramivir, IV zanamivir or IV oseltamivir) in the 4 weeks prior to Baseline.
13. Exclusion criterion #13 removed in Protocol Amendment 02.
14. French and Korean subjects: the French or Korean subject has
participated in any study using an investigational drug during the
previous 30 days. This criterion may also apply in other countries if
required by local regulatory authorities or IRB/IECs. |
1. Sujetos que hayan tomado más de un total de 3 días (6 dosis) de un tratamiento aprobado contra la gripe (es decir, oseltamivir oral, zanamivir inhalado oral, amantadina oral, rimantadina oral, ribavirina oral o peramivir i.v., siempre que esté autorizado) en el periodo desde el inicio de los síntomas y antes de la inclusión.
2. Sujetos que, en la opinión del investigador, no es probable que sobrevivan más allá de 48 horas desde el inicio del tratamiento.
3. Sujetos en los que se considera que precisan tratamiento concurrente con otra medicación antivírica contra la gripe.
4. Sujetos que presentan o en los que se sospecha hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de las medicaciones del estudio.
5. Sujetos con aclaramiento de creatinina <= 10 ml/min que no están siendo tratados con terapia de reemplazo renal continua (TRRC).
6. Sujetos que precisan oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) al inicio del tratamiento (los sujetos incluidos que posteriormente precisan ECMO pueden continuar en el estudio).
7. Sujetos que precisan hemodiálisis intermitente rutinaria o diálisis peritoneal continua (debido a la imposibilidad de proporcionar un esquema apropiado de dosis para oseltamivir) al inicio del tratamiento. Las modalidades de TRRC permitidas (HVVC, HCVVC, HDFVVC, UFCL, HAVC, HDAVC, HDFAVC) sean técnicas mantenidas o extendidas (SLED, SLEDD, EDD).
8. Criterios de toxicidad hepática basados en los resultados del laboratorio local obtenidos dentro de las 24 horas de la visita Basal:
ALAT o ASAT >= 3 x LSN y bilirrubina >= 2 x LSN / ALAT >= 5 x LSN
9.Enfermedad hepática crónica subyacente con evidencia de alteración grave de la función hepática.
10. Antecedentes de enfermedad cardiaca grave o arritmia clínicamente significativa (sea en ECG o por historia clínica) que, en la opinión del investigador, interfieren con la seguridad del sujeto individual.
11. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo en orina o sérica positiva al inicio del tratamiento) o en lactancia materna.
12. Tratamiento con fármacos antigripales parenterales en investigación (peramivir i.v., zanamivir i.v. ó oseltamivir i.v.) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.
13. El criterio de exclusión nº 13 se eliminó en la Enmienda 2 al Protocolo.
14. Sujetos franceses y coreanos: los sujetos franceses o coreanos que hayan participado en cualquier estudio de uso de un fármaco en investigación en los 30 días previos. Este criterio también podría aplicarse en otros países si así lo requieren las autoridades reguladoras locales o los IRB/CEIC. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the time to clinical response in subjects with
confirmed influenza.
Clinical response is defined as resolution of at least 4 of the 5 signs
described below within the respective resolution criteria, maintained for
at least 24 hours, or hospital discharge, whichever occurs first:
Please see protocol page 65 |
El criterio principal de valoración es el tiempo hasta la respuesta clínica en los sujetos con gripe confirmada.
Se define la respuesta clínica como la resolución de al menos 4 de los 5 signos descritos a continuación con sus respectivos criterios de resolución, mantenidos al menos 24 horas, o alta hospitalaria, lo que ocurra antes:
Ver Apartado 3.3.1.1 del Protocolo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During course of the study |
| Durante el estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The combined analysis of TTCR and time to improvement in RS.
- Mortality rate at Day 14, Day 28 and end of study (all cause and
attributable mortality).
- Change from Baseline in Katz ADL score and each ADL activity between treatment arms at Day 5/6, and Day 10/11 and Day 14 if treatment is extended beyond 5 days, and end of study (Post- Treatment +28 Days).
- Time to return to pre-morbid functional status as measured by the Katz ADL score and each ADL activity.
- Proportion of subjects in each treatment arm who have returned to
pre-morbid functional status by the Katz ADL score and each ADL activity at the end of study (Post-Treatment +28 Days).
-The combined analysis of TTCR and time to improvement in RS.
More secondary endpoints on protocol page 66 |
- El análisis combinado de TRC y tiempo hasta la mejoría del ER.
- Tasa de mortalidad el Día 14, Día 28 y al final del estudio (mortalidad por cualquier causa y mortalidad atribuible).
- Cambio en la puntuación basal del índice de AVD de Katz y de cada actividad AVD entre los grupos de tratamiento en los Días 5/6 y Días 10/11 y Día 14 si se extiende el tratamiento más allá de 5 días, al final del estudio (Días postratamiento +28).
- Tiempo hasta retorno al estado funcional premórbido determinado con la puntación de AVD de Katz y cada actividad de AVD.
- Porcentaje de sujetos en cada grupo de tratamiento que han vuelto a su situación funcional premórbida mediante la puntuación del índice de AVD de Katz y cada actividad AVD al final del estudio (Días +28 postratamiento).
- Tiempo hasta el retorno al nivel de actividad premórbido determinado por la escala de 3 puntos [reposo en cama, deambulación limitada, o sin restricciones].
Ver apartado 6.3.1.2 para más Criterios Secundarios de Valoración. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During course of the study |
| Durante el estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Pakistan |
| Poland |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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