| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatitis C Crónica de genotipo 1
Chronic hepatitis C infection genotype |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 13.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019744 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Los objetivos de este ensayo son:
1. Evaluar la eficacia y la seguridad de BI 201335, 240 mg administrado durante 12 o 24 semanas en combinación con PegIFN/RBV administrado de 24 a 48 semanas en comparación con PegIFN/RBV en monoterapia en pacientes con hepatitis C crónica de GT-1 que han fracasado (pacientes con respuesta parcial previa o pacientes con recidiva (relapsers)) a un tratamiento previo con PegIFN/RBV.
2. Evaluar la eficacia y la seguridad de BI 201335, 240 mg administrado durante 12 o 24 semanas en combinación con PegIFN/RBV administrado durante 48 semanas en comparación con los datos históricos de PegIFN/RBV en pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 1 que han fracasado (pacientes con respuesta nula previa) a un tratamiento previo con PegIFN/RBV.
The objectives of this trial are: 1. Evaluate the efficacy and the safety of BI 201335, 240 mg given for 12 or 24 weeks in combination with PegIFN/RBV given for 24 to 48 weeks as compared to PegIFN/RBV alone in chron |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluar la seguridad y eficacia de dos regimenes de tratamiento diferentes con BI 201335 (240 mg administrados durante 12 o 24 semanas) en combinación con PegIFN/RBV (24 o 48 semanas).
To evaluate the safety and efficacy of two different treatment regimens with BI 201335 (240 mg given for 12 or 24 weeks) in combination with PegIFN/RBV (24 or 48 weeks). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Subestudio de PK/PD: Concentraciones mínimas (Cpre,ss) de PegIFN y RBV. Se obtendrá una muestra de plasma para el análisis de las concentraciones de RBV y una muestra de suero para el análisis de las concentraciones de PegIFN α-2a en la semana 0 (día 2, visita 2a), semana 1 (visita 2b), semana 12 (visita 6) y semana 24 (visita 8),
Se recogerá una muestra de plasma después de la dosis matutina de BI 201335 a las 2 h en la semana 0 (visita 2, día 1) y en diferentes momentos en la semana 4 (visit |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1- Infección crónica por hepatitis C, diagnosticada mediante anticuerpos anti-VHC positivos y HCV-RNA detectado en el momento de la selección, además de:
Anticuerpos anti-VHC positivos o HCV-RNA detectado al menos 6 meses antes de la selección o,
Biopsia hepática compatible con la infección crónica por el VHC.
2- Infección por VHC de genotipo 1 confirmada con los resultados de genotipado obtenidos en la visita de selección.
3-Fracaso virológico previo confirmado (no respuesta) o (recidiva- relapse) con una dosis aprobada de PegIFN/RBV definida como sigue:
Respuesta nula:
Ausencia de descenso del HCV-RNA en 2 log10 respecto al valor basal en la semana 12, ausencia de respuesta virológica temprana (EVR),
Respuesta parcial: (pacientes con respuesta parcial y breakthrough)
Descenso del HCV-RNA en 2 log10 respecto al valor basal en la semana 12 (EVR) pero sin lograr un HCV-RNA indetectable al final del tratamiento (basándose en una prueba considerada sensible en el momento del tratamiento),
Recidiva (relapse) previa:
HCV-RNA indetectable (basado en una prueba considerada sensible en el momento del tratamiento) al final del tratamiento con interferón pegilado, pero con HCV-RNA a niveles detectables dentro de las 24 semanas de seguimiento del tratamiento,
4- HCV-RNA 1.000 UI/ml en la selección,
5- Documentación de una biopsia hepática en los 3 años previos o fibroscan en los 6 meses previos a las visitas de selección.
En la visita de selección se solicitará la documentación del paciente de la realización de la última biopsia hepática o fibroscan,
6- Edad de 18 a 70 años,
7- Mujeres:
a) con histerectomía demostrada,
b) con doble ovariectomía,
c) con ligadura de trompas demostrada,
d) que son posmenopáusicas con un período desde la última menstruación de al menos 12 meses antes de la selección, o
e) en edad fértil con prueba de embarazo en suero negativa durante el proceso de selección y en el día 1, que, si son sexualmente activas, aceptan utilizar uno de los métodos anticonceptivos médicamente aceptables adecuados desde la fecha de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de ribavirina, además del uso sistemático y correcto de un preservativo. Las pacientes deben estar de acuerdo en no dar el pecho en ningún momento desde la fecha de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de ribavirina.
f) Los métodos de anticoncepción médicamente aceptados para las mujeres en este estudio son los anticonceptivos que contengan etinilestradiol, diafragma con sustancia espermicida, dispositivo intrauterino y capuchón cervical.
Hombres:
a) que demuestren ser estériles, o
b) que no tienen una pareja femenina embarazada y que utilicen sistemática y correctamente un preservativo mientras su pareja (o parejas) (si están en edad fértil) acepte utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable adecuado desde la fecha de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de ribavirina. El varón es responsable de asegurarse de que su pareja (o parejas) no está embarazada antes del proceso de selección en el estudio ni se queda embarazada durante las fases de tratamiento y observación. Las parejas femeninas en edad fértil deberán realizar una prueba de embarazo mensual desde la fecha de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de ribavirina (el promotor suministrará las pruebas).
8- Documento de consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio
1. 1. Chronic hepatitis C infection, diagnosed by positive anti-HCV antibodies and detected HCV RNA at screening in addition to: (a) Positive anti-HCV antibodies or detected HCV RNA at least 6 months prior to screening; or, (b) Liver biopsy consistent with chronic HCV infection, 2. HCV genotype 1 infection confirmed by genotypic testing at screening, 3. Confirmed prior virological failure (non-response) or (relapse) with an approved dose of PegIFN/RBV defined as following : Null response: Absence of HCV RNA drop by 2 log10 from baseline at Week 12, Lack of Early Virological Response (EVR), Partial response: (Partial Responder and Breakthrough) HCV RNA drop by 2 log10 from baseline at Week 12 (EVR) but not achieving HCV RNA undetectable at end of treatment (based on an assay considered sensitive at the time of treatment), Prior relapse: Undetectable HCV RNA (based on an assay considered sensitive at the time of treatment) at the end of treatment with a pegylated interferon-based regimen, but HCV RNA detectable within 24 weeks of treatment follow up. 4. HCV RNA 1,000 IU/mL at screening, 5. Documentation of liver biopsy within 3 years or fibroscan within 6 months prior to screening visit, Subjects documentation of the liver biopsy or fibroscan performed will be requested at the screening visit, 6. Age 18 to 70 years, 7. Female patients who are infertile or who are of childbearing potential with a negative pregnancy test and agreeing to use one accepted method of birth control in addition to the u |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1- Infección por VHC de genotipo mixto diagnosticada mediante estudio del genotipo en el momento de la selección.
2- Indicios de hepatopatía aguda o crónica por otras causas distintas de la infección por el VHC.
3- Infección simultánea por el VIH.
4- Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) basada en la presencia del HBs-Ag.
5- Neoplasia actual o antecedentes de neoplasia en los 5 años anteriores a la selección (a excepción del carcinoma basocelular de la piel o del carcinoma in situ del cuello uterino, debidamente tratados).
6- Consumo activo de alcohol o drogas o antecedentes de dicho consumo en los últimos 12 meses, excepto de cannabis.
7- Enfermedades o trastornos que, en opinión del investigador, pueden poner al paciente en riesgo debido a su participación en el ensayo o influir de forma inadecuada en el resultado del ensayo, o en la capacidad del paciente para participar en el mismo.
8- Cualquier otro fármaco experimental en los 30 días previos a la selección o administración programada de un fármaco experimental durante el estudio.
9- Tratamiento sistémico antiviral, factor de crecimiento hematopoyético o tratamiento inmunomodulador concomitante en los 30 días previos a la selección. Los pacientes tratados con antivíricos orales como aciclovir, famciclovir o valaciclovir por una infección recurrente por herpes simple, o con oseltamivir o zanamivir por una gripe A, pueden entrar en el proceso de selección.
10- Han recibido silimarina (cardo mariano), glicirricina o Sho-saiko-to (SST) en los 28 días previos a la selección.
11- Pacientes que han sido tratados previamente con al menos una dosis de cualquier fármaco antiviral o inmunomodulador que no sea interferón alfa ni ribavirina para la infección aguda o crónica por VHC, incluidos, entre otros, los inhibidores de la proteasa o polimerasa.
12- Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de los fármacos del estudio.
13- Alfafetoproteína > 100 ng/ml en la selección. El paciente puede ser incluido si es > 20 ng/ml y 100 ng/ml, siempre que no haya indicios de cáncer de hígado con un estudio radiológico adecuado (ecografía, TAC o RMN) en los últimos 6 meses antes de la aleatorización (Visita 2).
14- Presencia o antecedentes de enfermedad hepática descompensada, definida por la presencia de: encefalopatía hepática, ascitis o varices esofágicas sangrantes o de alguno de los resultados analíticos siguientes:
a Cociente internacional normalizado (INR) 1,7
b Albúmina sérica 3,5 g/dl
c Bilirrubina total sérica 2,0 mg/dl (excepto cuando el aumento se debe predominantemente a bilirrubina no conjugada relacionada con un síndrome de Gilbert).
15- Afección psiquiátrica previa que pudiera interferir con la participación del paciente y la terminación del estudio, como son, entre otras, un intento de suicidio previo, esquizofrenia, síndrome depresivo mayor, ansiedad grave, trastorno grave de la personalidad, un período de discapacidad o deterioro por enfermedad mental en los últimos 5 años.
16- Indicios clínicos de enfermedad cardiovascular grave o inestable, como angina, infarto de miocardio en los 6 meses previos, hipertensión pulmonar, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión no controlada, arritmia grave o anomalías en el ECG de trascendencia clínica en el momento de la selección.
17- Signos clínicos de neumopatía crónica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica) asociada a deterioro funcional.
18- Enfermedad autoinmune activa, incluida la hepatitis autoinmune.
19- Antecedentes o indicios de retinopatía u otro problema oftalmológico de trascendencia clínica, como la retinopatía diabética o hipertensiva, hemorragias retinianas, exudados algodonosos, edema de papila, neuropatía óptica u obstrucción de una vena o arteria de la retina. Es necesario disponer de una exploración oftalmológica realizada en los 6 meses previos a la aleatorización (Visita 2).
20- Trasplante de órganos, salvo el de córnea y el de cabello.
21- Necesidad de corticoesteroides sistémicos crónicos (se permite el uso de corticoesteroides nasales o pulmonares).
22- Trastorno convulsivo activo durante los 2 últimos años (Nota: El paciente puede ser incluido si se mantiene estable con medicación y no ha sufrido crisis durante más de 2 años antes de la selección).
23- Trastornos de los eritrocitos, como son, entre otros, la talasemia mayor, la anemia drepanocítica o la deficiencia de G6PD. Los pacientes con rasgos o enfermedades leves (por ejemplo, rasgo falciforme o talasemia menor) pueden ser incluidos si la enfermedad no provoca anemia, según el criterio del investigador.
24- Peso < 40 o > 125 kg. TSH y T4 fuera de los límites normales y función tiroidea mal controlada. Los pacientes con alteración de la TSH pueden ser incluidos si la T4 libre es normal y no hay indicios de hipo- o hipertiroidismo.
25- Hemoglobina < 12 g/dl en las mujeres y < 13 g/dl en los varones.
26- Diabetes mellitus mal controlada, definida como un |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Respuesta virológica mantenida (SVR): HCV-RNA < 25 UI/ml en plasma indetectable a las 24 semanas después de la duración del tratamiento prevista originalmente.
Sustained Virological Response (SVR): Plasma HCV RNA <25 IU/mL undetected at 24 weeks after the originally planned treatment duration. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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