| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic hepatitis C infection genotype 1 in patients coinfected with HIV-1 |
| infezione da epatite cronica C genotipo 1, in pazienti coinfetti HIV-1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatitis C infection in patients with HIV-1 infection |
| infezione da epatite C, in pazienti con infezione HIV-1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019744 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this trial is to evaluate the safety and efficacy of an open-label treatment with BI 201335 240 mg once daily given for 12 or 24 weeks (w) or BI 201335 120 mg once daily for 24 w, each in combination with pegylated interferon-alpha2a and ribavirin given for 24 or 48 w in HCV/HIV coinfected patients, who are HCV-treatment naive or HCV-treatment relapsers and HIV treatment-naïve- or, who are being treated with HAART containing an acceptable combination of the following antiretrovirals: raltegravir, darunavir/ritonavir, efavirenz, atazanavir/ ritonavir (limited to 20 patients), maraviroc, tenofovir, abacavir, emtricitabine, and lamivudine. Results of this trial will be compared with historical efficacy and safety data of randomized trials of 48 w of treatment with pegylated interferon-alpha2a and ribavirin for HCV GT 1 infection in HIV/HCV co-infected patients. |
| L`obiettivo dello studio e` dimostrare l`efficacia e la sicurezza del trattamento in aperto di BI 201335 (120 mg) somministrato una volta al giorno, per 24 settimane e di BI 201335 (240 mg) somministrato una volta al giorno, per 12 o 24 settimane, ciascuno in combinazione con interferone peghilato alfa2a e ribavirina, somministrati per 24 o 48 settimane, in pazienti HCV/HIV coinfetti, che siano HCV naive o HCV relapser e HIV naive oppure in trattamento per l`infezione da HIV con un trattamento HAART contenente una combinazione di antiretrovirali accettabili(app.10.7 e nota 1 flow-chart del protocollo). I risultati dello studio saranno confrontati con i dati storici, di sicurezza ed efficacia, di studi randomizzati che abbiano valutato il trattamento di 48 settimane con interferone peghilato alfa2a e ribavirina per l`infezione HCV, genotipo1, in pazienti coinfetti HCV/HIV. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives: evaluate the safety of the BI 201335 120mg and 240mg in combination with pegylated interferon-alpha 2a and ribavirin in the population of HIV/HCV co-infected patients |
| Dimostrare l`efficacia e la sicurezza del trattamento in aperto di BI 201335 (120 mg e 240 mg), in combinazione con interferone peghilato alpha2a e ribavirina in pazienti HCV/HIV coinfetti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Chronic hepatitis C infection, diagnosed by positive anti-HCV antibodies and detectable HCV RNA at screening in addition to: -Positive anti-HCV antibodies or detectable HCV RNA at least 6 months prior to screening 2. HCV genotype 1 infection confirmed by genotypic testing at screening 3. HCV RNA >= 1,000 IU/ml at screening. 4. HCV Naive or HCV relapser defined as the following: -Treatment-naïve to interferon, pegylated interferon and ribavirin, or -Prior relapser: Undetectable HCV RNA (based on an assay considered sensitive at the time of treatment) at the end of treatment with a pegylated interferon-based regimen, but HCV RNA detectable within 24 weeks of treatment follow up 5.Documentation of liver biopsy within 3 years or fibroscan within 6 months prior to randomisation. 6. Age 18 to 70 years. 7. Chronic HIV-1 infection confirmed by HIV-1 viral load testing at screening and documented for a period of at least 6 months prior to screening by HIV-1 viral load, or HIV-1 Western blot. 8. ARV-treatment naïve or patients on stable HAART, defined as the following -ARV-Naive: Never received combination antiretroviral therapy, or never received monotherapy with any of the allowed antiretrovirals (Appendix 10.7), or an experimental antiretroviral. Peripheral CD4 T cell count >=500 cells/mm3 at screening visit, and HIV plasma RNA <100,000 copies/mL. Note: According to judgment by the investigator ARV–naïve patients should only be enrolled if it is expected that they will not require initiation of HAART during the 8 weeks following initiation of treatment with BI 201335 and PegIFN/RBV. In the event that the patient needs to start HAART during the trial, please see Appendix 10.7 for further guidance. -Patients on stable HAART: HIV-1 plasma RNA undetectable at screening and for at least 6 months prior to initial randomisation, and including a maximum of 2 HIV VL blips during this period (see Section 5.2.3). Must be on an acceptable combination of antiretrovirals which are allowed in the study (see Appendix 10.7) for at least 8 weeks prior to randomisation; peripheral CD4 T cell count >= 200 cells/mm3 at screening visit. -Patients on an acceptable ATZ/RTV-containing HAART regimen must have total bilirubin <2.5 ULN at screening, and must participate in the intensive ATZ/RTV PK sampling. For the others criteria, referred to the protocol (sez. 3.3.2). |
| 1.Infezione cronica da HCV, diagnosticata per sieropositivita` agli anticorpi anti-HCV o rilevamento di HCV-RNA, da almeno sei mesi prima dello screening; 2. Infezione da epatite C del genotipo 1, confermata da un test del genotipo allo screening; 3. HCV-RNA >= 1000 UI/ml allo screening; 4. Pazienti che non hanno mai ricevuto terapia per il trattamento (interferone, interferone peghilato e ribavirina) dell`infezione da epatite C oppure pazienti `relapser` cioe` con HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento basato su PegIFN, ma con HCV RNA rilevabile entro le 24 settimane dalla fine del trattamento; 5. Documentazione di biopsia epatica nei 3 anni antecedenti lo screening o Fibroscan nei 6 mesi antecedenti la randomizzazione; 6. Eta` compresa tra i 18 e i 70 anni; 7. Infezione cronica da HIV-1 confermata dalla carica virale HIV-1 allo screening e documentata da almeno sei mesi prima dello screening dalla carica virale oppure dal test Western blot; 8.Pazienti che non hanno mai ricevuto terapia per il trattamento di HIV (terapia antivirale combinata o monoterapia con uno degli antiretrovirali concessi dal protocollo o antiretrovirale sperimentale) con conta dei CD4T >= 500 cell/mm3 e HIV RNA plasmatico <100000 copie/mL allo screening (inoltre non dovra` esserci la necessita` di iniziare il trattamento con HAART nelle 8 settimane successive all’inizio del trattamento con BI 201335 e PegIFN/RBV). Nel caso in cui il paziente necessiti di iniziare una terapia HAART durante la partecipazione allo studio, dovranno essere seguite le raccomandazioni dell`appendice 10.7 del protocollo. I pazienti che sono in terapia stabile HAART dovranno avere RNA plasmatico di HIV-1 non rilevabile allo screening e da almeno 6 mesi prima della randomizzazione, includendo al massimo due innalzamenti della carica virale in questo periodo. Devono inoltre essere in trattamento con una combinazione accettabile di antiretrovirali da almeno 8 settimane prima della randomizzazione con conta dei CD4T >=200 cell/mm3 alla visita di screening. I pazienti che sono in terapia accettabile HAART contenente atazanavir/ritonavir dovranno avere la bilirubina totale <2.5 ULN allo screening e dovranno effettuare il prelievo intensivo di farmacocinetica di atazanavir/ritonavir. (NON VALIDO PER I CENTRI ITALIANI). 9.Pazienti di sesso femminile con a)un`isterectomia documentata, b)una rimozione di entrambe le ovaie, c)una legatura delle tube documentata, d)in post-menopausa (ultima mestruazione 12 mesi prima dello screening), e)in eta` fertile con un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al giorno 1 che, se sessualmente attive, accettano di utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente accettato (contraccettivo a base di etinilestradiolo (pillola), diaframma con spermicida, spirale intrauterina) dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l`ultima dose di ribavirina, oltre all`uso sistematico e corretto del preservativo da parte del partner e che acconsente di non allattare dallo screening fino a 7 mesi dopo l`ultima dose di ribavirina; Pazienti di sesso maschile che: a)sono sterili (sterilita` documentata), b)non hanno una partner incinta ed usano sistematicamente e in modo corretto il preservativo, mentre le loro partner femminili, se in eta` fertile, usano un metodo di contraccezione clinicamente accettabile dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l`ultima dose di ribavirina. E` responsabilita` del paziente assicurarsi che la partner non sia incinta prima della visita di screening e che non subentri una gravidanza durante lo studio e nel periodo di osservazione successivo. Le partner in eta' fertile dovranno sottoporsi ad un test di gravidanza mensile dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo.....Per questo e gli altri criteri si faccia riferimento, sia alla sinossi in italiano, che al protocollo (sez. 3.3.2) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. HCV infection of mixed genotype (1/2, 1/3, and 1/4) diagnosed by genotypic testing at screening. 2. Evidence of acute or chronic liver disease due to causes other than chronic HCV infection. Incidential steatosis diagnosed by biopsy is not considered evidence of liver disease. 3. Hepatitis B virus (HBV) infection with presence of HBs-Ag. 4. Active malignancy, or history of malignancy within the last 5 years prior to screening (with an exception of appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the uterine cervix) 5. Active or history of alcohol or illicit drug abuse other than cannabis within the past 12 months. 6. A condition that is defined as one which in the opinion of investigator may put the patient at risk because of participation in this study, influence the results of this study, or limit the patient’s ability to participate in this study 7. Usage of any investigational drugs within 30 days prior to screening, or planned usage of an investigational drug during the course of this study 8. Received concomitant systemic antiviral (other than antiretroviral), hematopoietic growth factor, or immunomodulatory treatment within 30 days prior to enrolment. Patients being treated with oral antivirals such as acyclovir, famcilovir or valacyclovir for recurrent herpes simplex infection; or with oseltamivir or zanamivir for influenza A infection, may be enrolled. 9. Received silymarin (milk thistle), glycyrrhizin, or Sho-saiko-to (SST) within 28 days prior to randomisation and throughout the treatment phase of this trial. 10. Patients who have been previously treated with at least one dose of any antiviral or inmunomodulatory drug other than interferon alfa or ribavirin for acute or chronic HCV infection including and not restricted to protease or polymerase inhibitors. 11. Known hypersensitivity to any ingredient of the study drugs. 12. Alpha fetoprotein value >100 ng/mL at screening; if > 20 ng/mL and <= 100 ng/mL, patients may be included if there is no evidence of liver cancer in an appropriate imaging study (e.g., ultrasound, CT scan, or MRI) within last 6 months prior to randomisation (visit 2). 13. Decompensated liver disease, or history of decompensated liver disease, as evidencedby ascites, hepatic encephalopathy, esophageal variceal bleeding, and/or laboratory. 14. Patients with stable cardiac disease and Hemoglobin <12 g/dL. 15. Pre-existing psychiatric condition that could interfere with the subject’s participation in and completion of the study including but not limited to prior suicidal attempt, schizophrenia, major depression syndrome, severe anxiety, severe personality disorder, homicidal ideation, bipolar disorders, mania, a period of disability or impairment due to a psychiatric disease within the past 5 years. 16. Clinical evidence of significant or unstable cardiovascular disease, including angina, myocardial infarction within 6 months, pulmonaryhypertension, cardiomyopathy, congestive heart failure, uncontrolled hypertension, significant arrhythmia or clinically significant abnormalities on ECG at screening; 17. Clinical evidence of chronic pulmonary disease (e.g. chronic obstructive pulmonary disease) associated with functional impairment 18. Active autoimmune disease, including autoimmune hepatitis 19. History or evidence of retinopathy or clinically significant ophthalmological disorder including diabetic or hypertensive retinopathy, retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy, or retinal artery/vein obstruction. An eye examination performed within 6 months prior randomisation (visit 2) is required. 20. Organ transplant history other than cornea or hair; 21. A condition that requires chronic systemic corticosteroids (nasal or pulmonary steroids will be allowed). For the others criteria, referred to the protocol (sez. 3.3.3). |
| 1. Infezione da epatite C di genotipo misto (1/2, 1/3, e 1/4), diagnosticata con test del genotipo allo screening; 2. Evidenza di malattia epatica acuta o cronica non imputabile all`infezione cronica da HCV. La steatosi diagnosticata incidentalmente dalla biopsia non e` considerata come evidenza di patologia epatica; 3. Infezione da epatite B (HBV) con HbsAg positivo; 4. Tumore maligno presente o passato, negli ultimi 5 anni prima dello screening, ad eccezione di basalioma o carcinoma della cervice trattati correttamente; 5. Anamnesi di abuso etilico o abuso di droghe illecite (ad eccezione della cannabis) negli ultimi 12 mesi; 6. Presenza di una malattia che, secondo lo sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio, interferire con la capacita` del paziente a partecipare allo studio oppure influenzare i risultati dello studio; 7. Utilizzo di farmaco sperimentale nei 30 giorni prima dello screening o prevista somministrazione di farmaco sperimentale, durante il periodo di partecipazione a questo studio; 8. Terapia antivirale sistemica (diversa da quella antiretrovirale) oppure con un fattore di crescita ematopoietico oppure con un immunomodulatore, nei 30 giorni precedenti lo screening. I pazienti che assumono un antivirale orale per il trattamento di un herpes di gravita` moderata localmente recidivante (aciclovir, famciclovir o valaciclovir) o per il trattamento di un`influenza (oseltamivir o zanamivir) possono essere inclusi; 9. Terapia con silimarina (cardo mariano), glicirrizina o sho-saiko-to (medicina tradizionale giapponese a base di piante) nei 28 giorni antecedenti la randomizzazione e durante la fase di trattamento dello studio; 10. Precedente trattamento con almeno una dose di antivirale o immunomodulatore, oltre all`interferone alfa o ribavirina, per l`infezione acuta o cronica di HCV includendo e non ristretto a inibitori della proteasi e della polimerasi; 11. Ipersensibilita` conosciuta ad uno dei componenti dei farmaci dello studio; 12. Alfa-fetoproteina > 100 ng/ml allo screening; se > 20 ng/ml e <= 100 ng/ml, i pazienti possono venire inclusi, se non vi e` evidenza di cancro epatico con diagnostica per immagini (p. es. ecografia, TAC, MRI), nei 6 mesi precedenti la randomizzazione (visita 2); 13. Patologia epatica scompensata presente o passata, come evidenziato da ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento delle varici esofagee e/o valori di laboratorio che raggiungono il punteggio >= 7 in accordo alla classificazione Child-Turcotte-Pugh; 14. Malattia cardiaca stabile con emoglobina < 12 g/dl; 15. Pazienti con una malattia psichiatrica preesistente, che potrebbe interferire con la loro partecipazione allo studio o impedirne lo svolgimento completo, inclusi ma non limitati ad antecedenti tentativi di suicidio, schizofrenia, sindrome depressiva severa, ansia o turbe della personalita` severe, idee omicide, disordini bipolari, mania, o periodi di disabilita` o incapacita` transitoria a causa di un problema psichiatrico nei 5 anni antecedenti lo screening; 16. Evidenza clinica della presenza di una malattia cardiovascolare significativa o instabile, includendo angina, infarto miocardico, nei 6 mesi antecedenti lo screening oppure ipertensione polmonare, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa non controllata, aritmia significativa o anomalie all`ECG clinicamente significative allo screening; 17. Evidenza clinica di una patologia polmonare quale una bronco-pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) associata a impedimento funzionale; Per gli altri criteri si faccia riferimento, sia alla sinossi in italiano, che al protocollo (sez. 3.3.3) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Sustained Virological Response (SVR): Plasma HCV RNA level <25 IU/mL, undetected 24 weeks after the planned treatment duration. |
| L'end point primario e' la risposta virologica sostenuta, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL, non rilevabile a 24 settimane dopo la durata pianificata del trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 weeks after the planned treatment duration |
| 24 settimane dopo la durata pianificata del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| a)Virological response after 12 weeks of treatment discontinuation(SVR12): Plasma HCV RNA level < 25 IU/mL, (undetected) 12 weeks after the originally planned treatment duration. b)ALT normalization: ALT in normal range 24 weeks after the end of the originally planned treatment duration. c)Early Treatment Success (ETS): Plasma HCV RNA level<25 IU/mL (detected or undetected) at Week 4 and HCV RNA <25 IU/m (undetected) at Week 8. |
| a)risposta virologica dopo 12 settimane dall'interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 12 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento; b)normalizzazone delle ALT, ALT normali a 24 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento; c)successo precoce del trattamento, considerato come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL (rilevabile o non rilevabile), dopo 4 settimane di trattamento e il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL (non rilevabile), dopo 8 settimane di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| a)12 week of treatment discontinuation; b)12 weeks after the originally planned treatment duration; c)At week 4 and week 8 |
| a)12 settimane dall'interruzione del trattamento; b) 24 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento; c) a 4 ed a 8 settimane. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| verso dati storici |
| Historical controls |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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