Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2010-021850-20
Sponsor's Protocol Code Number:	LMS-002
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2011-06-20
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2010-021850-20

A.3

Full title of the trial

Estudio multicéntrico de fase 3 de retirada aleatorizada, doble ciego y controlado con placebo, seguido de un periodo abierto de extensión para evaluar la eficacia y la seguridad del fosfato de amifampridina (fosfato de 3,4-diaminopiridina) en pacientes con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS)

A Phase 3, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Randomized Discontinuation Study Followed by an Open-label Extension Period to Evaluate the Efficacy and Safety of Amifampridine Phosphate (3,4-Diaminopyridine Phosphate) in Patients with Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Estudio de fase 3 controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del fosfato de amifampridina

Phase 3 placebo controlled study to evaluate safety and efficacy of
Amifampridine phosphate.

A.4.1

Sponsor's protocol code number

LMS-002

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	BioMarin Pharmaceutical, Inc
B.1.3.4	Country	United States
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	BioMarin Pharmaceutical Inc.
B.4.2	Country	United States
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	BioMarin Pharmaceutical Inc.
B.5.2	Functional name of contact point	Clinical Trials Information
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	105 Digital Drive
B.5.3.2	Town/ city	Novato, CA
B.5.3.3	Post code	94949
B.5.3.4	Country	United States
B.5.4	Telephone number	+1.0800-234-3642
B.5.5	Fax number	+1.415-382-7889
B.5.6	E-mail	clinicaltrials@bmrn.com

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	FIRDAPSE 10mg Tablets
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	BioMarin Europe Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	European Union
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	Yes
D.2.5.1	Orphan drug designation number	EU/3/02/124
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Amifampridine
D.3.9.1	CAS number	446254-47-3
D.3.9.2	Current sponsor code	T1801
D.3.9.3	Other descriptive name	3,4-DAP
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	not less then
D.3.10.3	Concentration number	10
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)
Sindrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS)

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

El síndrome de Lambert-Eaton (LEMS) en adultos es una enfermedad en la
que los pacientes tienen debilidad muscular

E.1.1.2

Therapeutic area

Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	13.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10067685
E.1.2	Term	Lambert-Eaton myasthenic syndrome
E.1.2	System Organ Class	10029205 - Nervous system disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Eficacia:
Comparar la eficacia del fosfato de amifampridina frente al placebo en la fuerza muscular de los pacientes con LEMS al final de un periodo de interrupción de 14 días
Seguridad
Evaluar la seguridad, incluida la seguridad a largo plazo, del fosfato de amifampridina en pacientes con LEMS.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

El objetivo secundario del estudio es:
Comparar la eficacia del fosfato de amifampridina frente al placebo en la velocidad de marcha de los pacientes con LEMS al final de un periodo de interrupción de 14 días.
Los objetivos terciarios del estudio son:
Comparar la eficacia del fosfato de amifampridina frente al placebo en los siguientes parámetros de los pacientes con LEMS al final de un periodo de interrupción de 14 días:
PAMC: amplitud
CGI-S: Mejora a criterio del investigador de la gravedad de la enfermedad
CGI-I: mejora global o cambio a criterio del investigador
SGI: Impresión global del paciente sobre la mejoría
Los objetivos exploratorios del estudio son:
Confirmar la exposición de la amifampridina y su metabolito principal, amifampridina 3-N-acetil, en la población de pacientes LEMS
Evaluar la relación entre el estado de polimorfismo genético NAT y los niveles de plasma de amifampridina y amifampridina 3-N-acetil en pacientes LEMS

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

18 años de edad o más.
Diagnóstico confirmado de LEMS documentado por un debilitamiento muscular proximal adquirido (típico) y al menos 1 de los siguientes criterios:
o Hallazgos en la conducción nerviosa (el PMAC aumenta al menos el doble después de la contracción voluntaria máxima del músculo sometido a prueba)
o Análisis positivo de anticuerpos de canales de calcio controlados por voltaje tipo P/Q
Finalización del tratamiento antineoplásico al menos 3 meses (90 días) antes de la selección.
Es necesaria una puntuación QMG mayor o igual a 5 para los pacientes que no hayan recibido ningún tratamiento sintomático anterior para el LEMS.
Si están recibiendo actualmente el tratamiento para LEMS, los pacientes deben presentar algunos signos y/o síntomas acordes con LEMS.
La función respiratoria normal se define como capacidad vital forzada > 80% prevista (puntuación de 0 en esta dimensión de QMG).
La función de tragar normal definida como la capacidad de tragar 4 onzas de agua sin toser ni aclarar la garganta (puntuación de 0 en esta dimensión de QMG).
Si el paciente recibe inhibidores de la colinesterasa de acción periférica (p. ej. piridostigmina), es necesaria una dosis estable de inhibidores de la colinesterasa durante al menos 7 días antes de la selección.
Si el paciente recibe inmunosupresores orales permitidos (p. ej. prednisona u otros corticoesteroides, azatioprina, micofenolato), es necesaria una dosis estable durante al menos 90 días antes de la selección.
Prueba de embarazo negativa para mujeres con capacidad reproductora en la selección.
Si los pacientes son sexualmente activos, que estén dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos aceptables desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis.
Que el paciente esté dispuesto a realizar todos los procedimientos del estudio si le es físicamente posible.
Que el paciente esté dispuesto y sea capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito una vez se le haya explicado la naturaleza del estudio y antes de iniciarse cualquier procedimiento del estudio.

E.4

Principal exclusion criteria

Historial de epilepsia o crisis convulsivas (incluida una única crisis convulsiva aislada, pero excluidas las crisis convulsivas febriles que hayan ocurrido antes de los 5 años de edad).
Metástasis cerebrales activas conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas (radioterapia o cirugía) que hayan completado tratamiento para las mismas > 90 días antes de la aleatorización, sean neurológicamente estables (síntomas neurológicos 1), no estén recibiendo una dosis estable de corticoesteroides y no presenten evidencia de una nueva enfermedad en la resonancia magnética (RM) son aptos para participar siempre que cumplan con los demás criterios de inclusión/exclusión del estudio.
Uso de fampridina (4-aminopiridina) y cualquier formulación de 3,4-diaminopiridina que no sea el PEI, como amifampridina base o Firdapse.
Uso de medicamentos que se conozca que reducen el umbral epiléptico (p. ej. antidepresivos como tricíclicos y bupropión; neurolépticos como fenotiazinas, butirofenonas, clozapina, olanzapina, quetiapina; inmunodepresores como la ciclosporina, tacrolimus; inhibidores de la colinesterasa centralmente activos como el donepezilo, rivastigmina, galantamina; mefloquina) en un periodo de 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la selección.
o Los antidepresivos seleccionados de la clase de inhibidores selectivos de la captación de serotonina (ISRS) (es decir, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina) son aceptables, siempre que la pauta posológica haya sido estable durante > 90 días antes de la selección sin evidencias de crisis convulsivas;
o El uso de tramadol es aceptable siempre que la pauta posológica haya sido estable (no según necesidad) durante > 90 días antes de la selección sin evidencias de crisis convulsivas.
Uso de medicamentos que inhiban la actividad de la unión neuromuscular (p. ej. cloroquina y otros derivados de la quinina; aminoglucósidos como la amikacina, gentamicina, neomicina y tobramicina; otros antibióticos como clindamicina, lincomicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina, eritromicina, polimixina B y colistina; relajantes musculares y anestésicos como el curare, bloqueantes musculares no polarizantes [vecuronium], bloqueantes musculares polarizantes [succinilcolina]; toxina botulínica, quinidina, procainamida, procaína, magnesio, fenitoína, D-penicilamina e interferón-alfa) en un periodo de 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la selección.
Uso de Ig IV, plasmaféresis (intercambio de plasma) o inmunoabsorción en un periodo de 90 días antes de la selección.
Uso de clorhidrato de guanidina en un periodo de 7 días antes de la selección.
Uso de rituximab en un período de 12 meses antes de la selección.
Historial de alergia a cualquier sustancia que contenga piridina o cualquier excipiente del fosfato de amifampridina.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

El criterio de valoración de la eficacia primario es el cambio desde el momento inicial hasta el día 14 en la puntuación QMG.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

n/a

E.5.2

Secondary end point(s)

El objetivo secundario del estudio es:
? Comparar la eficacia del fosfato de amifampridina frente al placebo en la velocidad de marcha de los pacientes con LEMS al final de un periodo de interrupción de 14 días

Los objetivos terciarios del estudio son:
? Comparar la eficacia del fosfato de amifampridina frente al placebo en los siguientes parámetros de los pacientes con LEMS al final de un periodo de interrupción de 14 días:
o PAMC: amplitud
o CGI-S: Mejora a criterio del investigador de la gravedad de la enfermedad
o CGI-I: Mejora global o cambio a criterio del investigador
o SGI: Impresión global de mejora a criterio del sujeto

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

n/a

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

Yes

E.6.10

Pharmacogenetic

Yes

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

Yes

E.8.1.7.1

Other trial design description

Seguido de periodo abierto de extensión para evaluar la eficacia y seguridad

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Yes

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

France

Germany

Italy

Netherlands

Poland

Spain

United States

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

La definición de finalización del ensayo es la última visita del último paciente bajo tratamiento

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

F.4.2.2

In the whole clinical trial

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Al finalizar el ensayo los pacientes recibirán el tratamiento normal esperado para su condición

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2011-09-01

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2011-07-29

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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