| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Conduct Disorder DSM-IV-TR; 312.8x¸ APA, 2000 |
| Trastorno de Conducta según DSM-IV-TR; 312.8x¸ APA, 2000 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Aggressive antisocial behavior |
| Conducta Agresiva y antisocial |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064478 |
| E.1.2 | Term | Conduct disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to test the hypothesis that, after at least 15 weeks of daily administration (4 for titration, 7 of relatively stable dose, 4 at fixed doses; Study Period II), risperidone given orally in a dose of 0.25 ? 3.0 mg/d depending on body weight (eq. to approximately 0.01 ? 0.04 mg/kg/d) is superior to placebo in preventing relapse of symptoms of CD, as assessed through a 11 week,double-blind discontinuation trial (Study Period III) of childreN and adolescents not developmentally delayed/mentally retarded, and measured by comparison with mean change from the double-blind baseline to endpoint on the Nisonger Child Behavior Rating Form (CBRF) - Typical IQ Version (Aman et al., 2008) using investigator- ratings based on all available information. Information related to the last 4 weeks will be collected at baseline visit (visit 1 or 2). Later on the scale will be administered considering the symptoms during the last week. |
| El objetivo principal es evaluar la hipótesis que, después de 15 semanas de administración diaria (4 para titulación, 7 de dosis relativamente estable, 4 con dosis fija; Periodo II del Estudio), la risperidona dada oralmente en una dosis de 0,25-3,0 mg/d dependiendo del peso corporal (equivalente a aproximadamente 0,01-0,04 mg(kg/d) es superior al placebo en la prevención de síntomas de recaída de TC, l evaluarlo durante 11 semanas a través de un ensayo de discontinuación doble ciego (periodo de Estudio III) de niños y adolescentes sin retraso en el desarrollo/retraso mental, medidos por comparación al cambio medio en la Nisonger Child Behavior Rating Form (CBRF) - Typical IQ Version (Aman et al., 2008) utilizando valoraciones del investigador basadas en toda la información disponible. Durante la visita basal (Visita 1 o 2) se recogerá la información relativa a las 4 semanas anteriores. Posteriormente se administrará la escala teniendo en cuenta los síntomas durante la última semana. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To establish the long-term efficacy of treatment with risperidone, measuring mean change from double-blind baseline to endpoint on the pivotal (Nisonger) scale between risperidone and placebo.
2.To test the effect of risperidone compared to placebo on various behavioural domains following seven months of daily administration of risperidone assessed in a 11 week, double blind discontinuation trial using the following assessment:
3.To compare changes (impairment) in neurocognitive function following risperidone, assessed in both the 15 weeks open label and the 11-week double- blind discontinuation trial.
4.To assess the effect of risperidone compared to placebo on comorbid ADHD symptoms following seven months of daily administration of risperidone assessed in a 11-week, double-blind discontinuation
5.To compare safety and tolerability results for risperidone and placebo in children and adolescents with CD over 11 weeks of double-blind treatment. |
1.Establecer eficacia a largo plazo del tratamiento con risperidona, Se mide cambio medio entre risperidona y placebo de la escala Nisonger, entre el período doble ciego basal y el valor final.
2.Evaluar el efecto de risperidona comparado a placebo en varios ámbitos de la conducta a lo largo de los 7 meses siguientes de administración diaria de risperidona, evaluado en un ensayo de discontinuación doble ciego, de 11 sem.
3.Comparar cambios (deterioro) en las funciones neuro-cognitivas subsiguientes a risperidona, valoradas en ambos ensayos de discontinuación, el abierto de 15 sem y el doble ciego de 11 sem.
4.Analizar la eficacia de la risperidona comparada con placebo en síntomas comórbidos de TDAH subsiguientes a 7 meses de administración diaria de risperidona valorado en un ensayo doble ciego de discontinuación de 11 sem.
5.Comparar resultados de seguridad y tolerancia a la risperidona y placebo en niños y adolescentes con TC durante 11 sem de tratamiento a doble ciego. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria:
1- Patients (male or female) must be at least 5 years of age, and not more than 17 years and 5 months of age at Visit 1.
2-Patients must meet DSM-IV-TR diagnostic criteria for DSM-IV CD (312.xx) as confirmed by the Kiddie-SADS, Conduct Disorder Module (Kaufman et al., 1996).
3-Patients must have an IQ of > 85, measured e.g. by 4 subtests (2 verbal plus 2 performance tests) from the Wechsler IQ Scales, (e.g. WISC; WAIS; assessed within < 2 y. before or at study entry), e.g. vocabulary, similarities, block design, and matrix reasoning (cf. Crawford et al., 2010). Age- and country-specific adaptations may be used (detailed instructions may be provided in a respective extra document)
4-Patients must score ? 27 on the N-CBRT_TIQ, ODD/CD Disruptive Behavior Composite (D-Total) at baseline (Visit 1 or 2).
5-Patients must score ? 4 (?moderately ill? or ?markedly ill?) on the
CGI-S rating scale at both baseline measures (visit 1 and 2).
6-Patients must have a body weight comprised between 5th and 95th percentile based on WHO Body Mass Index for age-sex specific charts, at study entry.
7-Patients must be able to swallow the study drug.
8-Patients must have venous access sufficient to allow blood sampling and are compliant with blood draws as per protocol.
9-If the patient is a female with child-bearing potential, she must test negative for pregnancy (based on a serum pregnancy test) at the time of enrollment and agree to use a reliable method of birth control. Adequate contraception includes: oral contraceptives, intraueterine devices; double barrier method (diaphragm or condom plus spermicide, Norplant? or Depot Provera?).
10-Laboratory results, including serum chemistries, hematology and urinalysis, show no significant abnormalities (significant would include laboratory deviations requiring acute medical intervention or further medical evaluation) and there is no clinical information that, in the judgment of a physician, should preclude a patient?s participation at study entry.
11-All patients must have an ECG at Visit 1 or 2. Results must be available prior to dispensing drug at Visit 3. If an ECG shows any severe abnormality, the patient must be excluded from the study. Patients with other abnormalities may be included at the discretion of the investigator.
12-Educational level and degree of understanding so that the patients and parents (or legal representative) can communicate suitably with the investigator and study coordinator.
13-Subjects? parents/legal guardians must provide and sign informed consent documents; patients must provide informed consent, and sign consent or assent documents if capable, according to the legal requirements in the very country. A reliable person (primary caregiver, parent) must be available to ensure compliance with study procedures throughout the course of the study.
14-Patients meeting criteria for comorbid ADHD (as to the clinical judgement of the investigator) will not be excluded from study participation. |
Criterios de inclusión:
1. Pacientes (de ambos sexos) deben tener al menos 5 años de edad y no más de 17 años y 5 meses de edad en la Visita 1.
2. Los pacientes deben cumplir los criterios diagnósticos de Trastornos de la conducta según DSM-IV-TR para DSM-IV-CD(312.8x.) confirmado por la Kiddie-SADS, Conduct Disorder Module (Kaufman et al., 1996).
3. Los pacientes deben presentar un cociente de inteligencia (CI) >85, medido por 4 subtests (2 tests verbales y 2 tests de rendimiento) según las escalas para CI de Wechsler (por ejemplo, WISC; WAIS; evaluadas dentro de los dos años anteriores o a la entrada del estudio), p. ej., semejanzas en vocabulario, dibujo de bloques y razonamiento de matriz (véase Crawford et al., 2010). Podrían usarse adaptaciones específicas de la edad y el país (pueden facilitarse instrucciones detalladas en un documento extra respectivo).
4. Los pacientes deben puntuar? 27 en la escala N-CBRT_TIQ, ODD/CD, para niños con conducta disruptiva (Trastorno de conducta o trastorno negativista desafiante (ODD/CD Disruptive Behavior Composite (D-Total) en el periodo basal (Visita 1 ó 2)
5. Los pacientes deben puntuar ?4 (?moderadamente enfermo? o ?marcadamente enfermo?) en la escala CGI-S en las dos visitas basales (Visitas 1 y 2).
6. Los pacientes deben tener a la entrada del estudio un peso corporal comprendido entre los percentiles 5 y 95, siguiendo las tablas específicas de edad y sexo de índice de masa corporal de la OMS.
7. Los pacientes deben ser capaces de tragar la medicación de estudio.
8. Los pacientes deben tener un acceso venoso suficiente para permitir la extracción de muestra de sangre y cumplir con las extracciones de sangre según el protocolo.
9. En el caso de chicas en edad fértil, las pacientes debe dar negativo al someterse a una prueba de embarazo en suero en el momento del reclutamiento y aceptar el uso de métodos anticonceptivos fiables. Entre los metodos anticonceptivos adecuados se incluyen: anticonceptivos orales, dispositivos intrauterios, métodos de doble barrera (diafragma o condón y espermicida, Norplant? or Depo Provera?).
10. Los resultados de laboratorio, incluyendo bioquímica, hematología y análisis de orina, no muestran ningun valor significativamente fuera de la normalidad (significativa incluiría desviaciones de laboratorio que requirieran una intervención médica aguda o una evaluación médica posterior) y no hay ninguna información clínica que, a juicio del médico, descartaría la participación del paciente a la entrada del estudio.
11.Todos los pacientes deben tener un ECG en Visita1 o 2. Los resultados deber estar disponibles antes de dispensar la medicación en Visita 3. Si el ECG muestra alguna anormalidad significativa, el paciente debe ser excluído del estudio. Los pacientes con otras anormalidades pueden ser incluidas, a criterio del investigador.
12. Los pacientes y los padres (o el representante legal) deben tener un nivel educacional y un grado entendimiento que permitan comunicar su aceptación con el investigador y el coordinador del estudio.
13. Los padres o representantes legales de los sujetos deben dar su consentimiento y firmar los documentos de consentimiento informado; los pacientes deben dar su consentimiento y firmar los documentos de consentimiento o asentimiento informado si aplica, según los requerimientos locales de cada país. Una persona responsable (cuidador, padre) debe estar disponible con el fin the asegurar el cumplimiento de los procedimientos del estudio a lo largo de todo el curso del ensayo.
14. No se excluirán del estudio a los pacientes que cumplan criterios de TDAH comórbidos (según criterio del investigador) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria:
1.An immediate family member of the patient is professionally affiliated to the investigator site. Immediate family is defined as a spouse, parent, child, or sibling, whether biological or legally adopted.
2.Has previously completed or withdrawn from this study or has been previously identified as being a non-responder or intolerant of risperidone.
3. Has been treated within 14 days before Visit 1 with a drug that has not received regulatory approval for any indication at the time of study entry, or has participated in any investigational drug trial within six months prior to baseline (visit 1). Participation to this study will be allowed for those patients on risperidone previously enrolled in the short term placebo controlled efficacy trials (CONCA-WP-2 study).
4.Has a current (within 6 months of the start of the study) or lifetime DSM-IV diagnosis of schizophrenia-related disorders, schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder or a current substance dependence disorder (given the nature of the study population substance misuse or abuse is not exlusionary), pervasive developmental disorder (autistic disorder or Asperger disorder) according to file data or clinical judgment based on the K-SADS screening part.
5.In the clinical judgment of the investigator, currently meets criteria for a primary psychiatric disorder, e.g., Anxiety Disorder, Depressive Disorder, Tic Disorder or Tourette?s Syndrome (comorbid ADHD is permitted, cf. Incl. criteria section).
6.Starts any psychotropic medication, including health-food supplements that the investigator feels could have central nervous system activity (for example, St. John?s Wort, melatonin), during the course of the study, or is taking any other excluded concomitant medication(s) specified in Section 5.7). (An ongoing long-term medication, e.g., to treat a comorbid disorder such as ADHD, is permitted as long as compound and dose are not changed throughout the course of the study).
7.Has a history of hypersensitivity to neuroleptics, of tardive dyskinesia, or neuroleptic malignant syndrome.
8.Has any acute or unstable medical condition, physiological condition, clinically significant laboratory, or ECG results that, in the opinion of the investigator, would compromise participation in the study.
9.Has a known or suspected seizure disorder.
10.Female patients who are pregnant or breastfeeding.
11.Patients with a history of severe allergies to more than 1 class of medications or multiple adverse drug reactions. |
Criterios de exclusión:
1.Es familiar inmediato del personal del centro investigador relacionado con el estudio. Se define familiar inmediato como esposa, padre, hijo o descendencia, tanto biológica como legalmente adoptado.
2.Ha completado o ha salido de este estudio o anteriormente se le ha identificado como no-respondedor o intolerante a la risperidona.
3.Se le ha tratado con una medicación dentro de los 14 días antes de la Visita 1 que no ha recibido ninguna aprobación regulatoria para ninguna indicación en el momento de la entrada en el estudio, o Ha participado en algún ensayo de un medicamento bajo investigación dentro de los 6 meses previos al período basal (Visita 1). Se permitirá la participación en el estudio a los pacientes reclutados en el Ensayo de eficacia de corto plazo controlado por placebo (Ensayo CONCA-WP2) que recibieran risperidona.
4.Tiene actualmente (dentro de los 6 meses previos al comienzo del estudio) o a lo en algún momento de su vida un diagnostico DSM-IV-TR de desórdenes relacionados con esquizofrenia, esquizofrenia, trastornobipolar, un trastorno mayor depresivo, o un trastorno de dependencia de sustancias actual (dada la naturaleza de la población del estudio no es excluyente el mal uso o abuso de sustancias), o un trastorno gereralizado del desarrollo (autismo o síndrome de Asperger) según los datos ardchivados o a jucio clínico basado en la parte basal del K-SADS.
5.Según juicio clínico del investigador, cumple criterios en la actualidad de un trastorno psiquiátrico primario, por ejemplo: Trastorno de Ansiedad, Trastorno depresivo, Tic, o síndrome de Tourette (se permite un TDAH comórbido).
6.Comienza a tomar durante el curso del estudio alguna medicación psicotrópica, además de sumplementos alimentarios para la salud, que el investigador considera podrían tener actividad sobre el Sistema Nervioso Central (por ejemplo, St. John´s Wort, melatonina), o está tomando cualquier otra medicación concomitante prohibida. (Se permite una medicación de largo plazo, por ejemplo, para tratar un trastorno comórbido como el TDAH, siempre que el compuesto y la dosis no se cambien a lo largo del curso del estudio)
7.Tiene un historial de hipersensibilidad a los neurolépticos, discinesia tardía, o síndrome neuroléptico maligno..
8.Tiene una condición médica aguda o inestable, una condición fisiológica, valores de laboratorio clínicamente significativos, o resultados de ECG que, según la opinión del investigador, comprometerían su participación en el estudio.
9. Presenta un trastorno convulsivo conocido o bajo sospecha.
10.Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
11.Pacientes con un historial de alergias graves a más de 1 clase de medicación o múltiples reacciones adversas medicamentosas. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable will be the change from baseline to endpoint in the ODD/CD Total composite score of the Nisonger CBRF TIQ (Aman et al., 2008). The primary analysis of the primary endpoint will be based on an ITT/LOCF analysis (see 8.2.1). The secondary analysis of the primary endpoint will rely on a marginal model for repeated measurement. A rating of 1 or 2 on the CGI-I and a 25% reduction from the baseline score on the Nisonger CBRF TIQ D-Total score (according to a personal information by the first author, M. Aman, 2010). This definition is corresponding to those used in the risperidone trials in children and adolescents with CD and sub-average IQ. Improvement on C-GAS |
| La variable principal de eficacia serán los cambios entre la medición basal y la final en la puntuación de la subescala total de la Nisonger CBRF TIQ / ODD/CD (Aman et al., 2008).El análisis primario de la variable principal se basará en un análisis ITT/LOCF (ver apartado 8.2.1). En análisis secundario de la variable principal se basará en un modelo marginal para mediciones repetidas. Una puntuación de 1 ó 2 en el CGI-I y una reducción de 25% de la medición basal en la subescala total de Nisonger TIQ D (basada en un contacto personal con el autor de la escala, Dr. Michael Aman, Junio 2010). Esta definición se corresponde con la usada en ensayos en niños y adolescentes con CD y un coeficiente intelectual por debajo de lo normal. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All the visits of the study |
| En todas las visitas del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Response to treatment is defined in Section 2.2 of the protocol. Time to response will be analyzed using Kaplan-Meier survival techniques, and the log-rank test will be used for group comparison. In addition, a regression analysis of time to response will be performed to adjust the test of treatment for the stratification variables of country, age group (children, adolescents.) Time to response is defined as the difference between the date of randomization and the date of the visit at which score-based response criteria were first met given that the response definition of Section 2.2. is achieved. |
La respuesta al tratamiento se define en la Sección 2.2 del protocolo. Se analizará el tiempo para responder usando la técnica de Kaplan-Meier, y para la comparación entre grupos se utilizará el test de log-rank.
Además se hará un ajuste mediante análisis de regresión para ajustar por estratificación (país, grupo de edades). Se define el tiempo de resupuesta como la diferencia entre la fecha de randomización y la fecha de la visita en la que se ha alcanzado por primera vez la puntuación que determina respuesta (definido en Seccion 2.2) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 5, Visit 9, Visit 10, Visit 11, Visit 12, Visit 14 and Final Visit |
| Visita 5, Visita 9, Visita 10, Visita 11, Visita 12, Visita 14 y visita final |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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