Clinical Trial Results:
A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Efficacy of Natalizumab on Reducing Disability Progression in Subjects With Secondary Progressive Multiple Sclerosis, With Optional Open-Label Extension
Summary
|
|
EudraCT number |
2010-021978-11 |
Trial protocol |
SE GB DE FI CZ DK BE ES PL IT IE |
Global end of trial date |
13 Apr 2016
|
Results information
|
|
Results version number |
v1 |
This version publication date |
29 Apr 2017
|
First version publication date |
29 Apr 2017
|
Other versions |
v2 , v3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
101MS326
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01416181 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Biogen
|
||
Sponsor organisation address |
225 Binney Street, Cambridge, Massachusetts, United States, 02142
|
||
Public contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
|
||
Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
13 Apr 2016
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
13 Apr 2016
|
||
Was the trial ended prematurely? |
Yes
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
Part 1: The primary objective of the study is to investigate whether treatment with natalizumab slows the accumulation of disability not related to relapses in participants with secondary progressive multiple sclerosis (SPMS).
Part 2: The primary objective of Part 2 of the study is to evaluate the safety profile of natalizumab in participants with SPMS.
|
||
Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject prior to evaluations being performed for eligibility. Subjects were given adequate time to review the information in the informed consent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study. Through the informed consent process each subject was made aware of the purpose of the study, the procedures, the benefits and risks of the study, the discomforts and the precautions taken. Any side effects or other health issues occurring during the study were followed up by the study doctor. Subjects were able to stop taking part in the study at any time without giving any reason.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
13 Sep 2011
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 188
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 126
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 87
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 82
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 75
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 55
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
France: 51
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 51
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 46
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 26
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 17
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 12
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
|
||
Worldwide total number of subjects |
889
|
||
EEA total number of subjects |
647
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
889
|
||
From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Subject eligibility for Part 1 of the study was determined within 6 weeks prior to study entry into Part 1. Eligible subjects from Part 1 who consented to participate in Part 2 were enrolled at the Part 1 Week 96 Visit. The Part 1 Week 108 Visit served as the Baseline Visit for Part 2. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Part 1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
For Part 1, subjects and all study staff were blinded to the subject treatment assignments. On request, Investigators were to be notified of subject treatment assignments after finalization of the CSR for Part 1 of the study. Precautions were taken with the study treatment to maintain blinding.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: subjects were randomized to receive placebo intravenously (IV) every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: subjects transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo was administered through IV infusion. The individual preparing study treatment carefully reviewed the instructions provided in the Directions for Handling and Administration.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Natalizumab 300 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: subjects were randomized to receive 300 mg of natalizumab IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: subjects transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
natalizumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BG00002
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Tysabri
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Natalizumab was administered through IV infusion. The individual preparing study treatment carefully reviewed the instructions provided in the Directions for Handling and Administration
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 1 subject withdrew prior to dosing. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Part 2
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: participants were randomized to receive placebo IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: participants transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
natalizumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BG00002
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Tysabri
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Natalizumab was administered through IV infusion. The individual preparing study treatment carefully reviewed the instructions provided in the Directions for Handling and Administration.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Natalizumab 300 mg | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Part 1: participants were randomized to receive 300 mg of natalizumab IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: participants transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
natalizumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BG00002
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Tysabri
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Natalizumab was administered through IV infusion. The individual preparing study treatment carefully reviewed the instructions provided in the Directions for Handling and Administration.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Part 2 included only eligible subjects from Part 1 who consented to participate. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestone represents the number of subjects completing treatment at given time point. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestone represents the number of subjects completing treatment at given time point. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestone represents the number of subjects completing treatment at given time point. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Milestone represents the number of subjects completing treatment at given time point. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Part 1: subjects were randomized to receive placebo intravenously (IV) every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: subjects transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Part 1: subjects were randomized to receive 300 mg of natalizumab IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: subjects transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Part 1: subjects were randomized to receive placebo intravenously (IV) every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: subjects transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | ||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg
|
||
Reporting group description |
Part 1: subjects were randomized to receive 300 mg of natalizumab IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: subjects transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Part 1: participants were randomized to receive placebo IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: participants transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. | ||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg
|
||
Reporting group description |
Part 1: participants were randomized to receive 300 mg of natalizumab IV every 4 weeks for 96 weeks. Part 2: participants transitioned to receive open-label natalizumab 300 mg IV every 4 weeks for at least 96 weeks. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 1: Percentage of Subjects With Confirmed Progression of Disability in One or More of the Expanded Disability Status Scale (EDSS), Timed 25-Foot Walk (T25FW), or 9-Hole Peg Test (9HPT) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Confirmed disability progression, defined as ≥1 of the following criteria (confirmed at a second visit ≥6 months later and at Week 96): - Confirmed progression in EDSS (EDSS score increased from baseline [BL] by ≥1 point if BL EDSS ≤5.5 or by ≥0.5 points if BL EDSS ≥6); - Confirmed progression in T25FW (T25FW increased by ≥20% of the BL walk); - Confirmed progression in 9HPT (9HPT increased by ≥20% of the time taken at BL on either hand and confirmed on the same hand). The EDSS measures disability status on a scale ranging from 0 to 10, with higher scores indicating more disability. The T25FW is a quantitative mobility and leg function performance test where the participant is timed while walking for 25 feet. The 9HPT is a quantitative test of upper extremity function that measures the time it takes to place 9 pegs into 9 holes and then remove the pegs. The 95% confidence interval (CI) of the percentage is based on normal approximation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to 96 weeks (2 years)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on ≥ 1 of EDSS, T25FW, or 9HPT at 2 years
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2866 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.86
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.66 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.13 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on EDSS
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.753 [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.74 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.53 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on T25FW
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.9137 [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.98
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.74 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on 9HPT (either hand)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0012 [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.56
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.8 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on 9HPT (dominant hand)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1251 [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.72
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.09 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on 9HPT (non-dominant hand)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0091 [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.39 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.87 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants with Treatment-Emergent Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence that did not necessarily have a causal relationship with this treatment. SAE: any untoward medical occurrence that at any dose: resulted in death; in the view of the Investigator, placed the participant at immediate risk of death (a life-threatening event); required inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; resulted in persistent or significant disability/incapacity; resulted in a congenital anomaly/birth defect. An SAE may have also been any other medically important event in the opinion of the Investigator.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
218 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics are presented, per protocol. |
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 1: Percentage of Subjects With a T25FW Response | ||||||||||||
End point description |
T25FW response is defined as any improvement from the best pre-dose T25FW in at least 75% of the scheduled on-treatment visits through Week 96. The T25FW is a quantitative mobility and leg function performance test based on a timed walk over 25 feet. The subject is directed to one end of a clearly marked 25-foot course and is instructed to walk 25 feet as quickly as possible, but safely. The time is calculated from the initiation of the instruction to start and ends when the subject has reached the 25-foot mark. The task is immediately administered again by having the subject walk back the same distance. The score for the T25FW is the average of the 2 completed trials. The 95% CI of the percentage is based on normal approximation.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 96 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
746
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4369 [8] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.16
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.7 | ||||||||||||
Notes [8] - Based on logistic regression, adjusted for baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and T25FW. |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 1: Change from Baseline in the 12-Item MS Walking Scale (MSWS-12) | ||||||||||||
End point description |
MSWS-12 is a subject self-assessment of the walking limitations due to MS during the past 2 weeks. It contains 12 items that measure the impact of MS on walking. Items are summed to generate a total score and transformed to a scale with a range of 0 to 100, where higher scores indicate greater impact on walking. A negative number on change from BL value indicates an improvement in MSWS-12.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
867
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.5409 [9] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [9] - p-value for comparison between the active and placebo groups at Week 96 is based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (<=5.5 or >=6) and BL MSWS-12. |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 1: Change From Baseline in Manual Ability Score Based on the ABILHAND Questionnaire | ||||||||||||
End point description |
The ABILHAND Questionnaire measures the subject’s perceived difficulty in performing everyday manual activities in the last 3 months. The subject completes a 56-item questionnaire by estimating their own difficulty or ease in performing each of 56 activities. Items are summed to generate a total score and transformed to a scale with a range of 0 to 100, where high scores indicate greater impact on manual ability. A positive number on change from baseline value indicates an improvement in ABILHAND.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
868
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.2586 [10] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [10] - p-value for comparison between active and placebo groups at Week 96 is based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (<=5.5 or >=6) and BL ABILHAND. |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 1: Change from Baseline in the Multiple Sclerosis Impact Scale-29 Physical (MSIS-29 Physical) Score | ||||||||||||
End point description |
The 29-item MSIS-29 is a subject-reported outcome measure to assess the impact of MS on day-to-day life during the past 2 weeks from a subject’s perspective; it measures 20 physical items and 9 psychological items. The physical score is generated by summing individual items and then transforming to a scale with a range of 0 to 100, where high scores indicate worse health. A negative number on change from baseline value indicates an improvement in MSIS-29.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
858
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1529 [11] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [11] - p-value for comparison between active & placebo groups at Wk 96 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6) & BL MSIS-29 physical score. |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 1: Percentage Change from Week 24 in Whole Brain Volume at Week 96 | ||||||||||||
End point description |
Whole brain volume as measured by MRI.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 24 and Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
552
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||
P-value |
= 0.2424 [13] | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [12] - Only subjects with BL brain volume are included in the p-value calculation. [13] - natalizumab subjects had a baseline after 6 months of treatment and the placebo-to-natalizumab group had a baseline of initiation of treatment |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 1: Percentage of Subjects Defined as Confirmed Progressors on EDSS Functional System Scores | ||||||||||||
End point description |
The EDSS measures disability status on a scale ranging from 0 to 10, with higher scores indicating more disability. Scoring is based on measures of impairment in eight functional systems on examination by a neurologist. Subjects with confirmed progression of disability in EDSS physical functional system scores were defined as those who met one of the following criteria: - an increase of ≥ 1 point from baseline system score of ≥ 1 or an increase of ≥ 2 points from baseline system score of 0 in at least 2 physical functional systems, or - an increase of ≥ 2 points from baseline system score of ≥ 1 or an increase of ≥ 3 points from baseline system score of 0 in any 1 physical functional system. A confirmed progressor was defined as a participant who met the criteria for disability progression at any given visit and at the 6-Month Confirmation Visit. The 95% CIs are based on normal approximation.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 96 weeks
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
887
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1052 [14] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
1.05 | ||||||||||||
Notes [14] - Based on logistic regression, adjusted for baseline EDSS (<=5.5 or >=6). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage of Subjects With Disability Worsening at 156 Weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects with disability worsening at each scheduled efficacy visit in Part 2, defined as one or more of the following: • ≥ 20% worsening from Part 1 baseline in T25FW; • ≥ 20% worsening from Part 1 baseline in 9HPT; • Worsening from Part 1 baseline in EDSS (≥ 1 point increase if Part 1 baseline EDSS ≤ 5.5 or ≥ 0.5 point increase if Part 1 baseline EDSS > 5.5). The EDSS measures disability status on a scale ranging from 0 to 10, with higher scores indicating more disability. The T25FW is a quantitative mobility and leg function performance test where the subject is timed while walking for 25 feet. The 9HPT is a quantitative test of upper extremity function that measures the time it takes to place 9 pegs into 9 holes and then remove the pegs. 95% CIs of percentages are based on normal approximation.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on ≥ 1 of EDSS, T25FW, or 9HPT at 156 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0205 [15] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.47 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.94 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [15] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on EDSS at 156 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1305 [16] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.73
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [16] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on T25FW at 156 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1988 [17] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.57 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.12 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on 9HPT (either hand) at 156 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0093 [18] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.59
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.39 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.88 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [18] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 5 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors onm 9HPT (dominant hand) at 156 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.054 [19] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.39 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.01 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Confirmed progressors on 9HPT (non-dominant hand) at 156 weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.141 [20] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.44 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.12 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [20] - Based on logistic regression, adjusted for Baseline EDSS (<=5.5 or >=6) and/or T25FW and/or 9HPT (either hand). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change From Baseline (Part 1) in T25FW | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The T25FW is a quantitative mobility and leg function performance test based on a timed 25-foot walk. The subject is directed to one end of a clearly marked 25-foot course and is instructed to walk 25 feet as quickly as possible, but safely. The time is calculated from the initiation of the instruction to start and ends when the participant has reached the 25-foot mark. The task is immediately repeated; the score for the T25FW is the average of the two completed trials. Values are presented for the overall group, as well as the confirmed progressor (CP, defined in the primary endpoint description above) and non-progressor (NP) subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: T25FW_Change from Part 1 baseline.docx) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
519
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0273 [21] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [21] - p-value for comparison between active and placebo at Week 156 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (<=5.5 or>=6) and BL T25FW. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage change from Baseline (Part 1) in T25FW | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The T25FW is a quantitative mobility and leg function performance test based on a timed 25-foot walk. The subject is directed to one end of a clearly marked 25-foot course and is instructed to walk 25 feet as quickly as possible, but safely. The time is calculated from the initiation of the instruction to start and ends when the subject has reached the 25-foot mark. The task is immediately repeated; the score for the T25FW is the average of the two completed trials. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: T25FW_%Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall: Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
519
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.096 [22] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [22] - p-value for comparison between active and placebo at Week 156 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (<=5.5 or>=6) and BL T25FW. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change From Baseline (Part 1) in 9HPT (Dominant Hand) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The 9HPT is a brief, standardized, quantitative test of upper extremity function. The subject picks up 9 pegs, puts them in a block containing nine empty holes, and, once they are in the holes, removes them again as quickly as possible one at a time. The total time to complete the task is recorded. Two consecutive trials with the dominant hand are immediately followed by two consecutive trials with the non-dominant hand. The two trials for each hand are averaged. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: 9HPT dom_Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall, Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
528
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1119 [23] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [23] - p-value for comparison between active & placebo groups at Week 156 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6) & BL 9HPT (dominant hand). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 1) in 9HPT (Dominant Hand) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The 9HPT is a brief, standardized, quantitative test of upper extremity function. The subject picks up 9 pegs, puts them in a block containing nine empty holes, and, once they are in the holes, removes them again as quickly as possible one at a time. The total time to complete the task is recorded. Two consecutive trials with the dominant hand are immediately followed by two consecutive trials with the non-dominant hand. The two trials for each hand are averaged. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: 9HPT dom_%Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall: Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
528
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0261 [24] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [24] - p-value for comparison between active & placebo groups at Week 156 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6) & BL 9HPT (dominant hand). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change From Baseline (Part 1) in 9HPT (Non-Dominant Hand) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The 9HPT is a brief, standardized, quantitative test of upper extremity function. The subject picks up 9 pegs, puts them in a block containing nine empty holes, and, once they are in the holes, removes them again as quickly as possible one at a time. The total time to complete the task is recorded. Two consecutive trials with the dominant hand are immediately followed by two consecutive trials with the non-dominant hand. The two trials for each hand are averaged. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: 9HPT nondom_Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall: Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
523
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.723 [25] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [25] - p-value for comparison between active & placebo groups at Week 156 based on ANCOVA, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6) & BL 9HPT (non-dominant hand). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 1) in 9HPT (Non-Dominant Hand) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The 9HPT is a brief, standardized, quantitative test of upper extremity function. The subjec picks up 9 pegs, puts them in a block containing nine empty holes, and, once they are in the holes, removes them again as quickly as possible one at a time. The total time to complete the task is recorded. Two consecutive trials with the dominant hand are immediately followed by two consecutive trials with the non-dominant hand. The two trials for each hand are averaged. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: 9HPT nondom_%Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall: Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
523
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.5051 [26] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [26] - p-value for comparison between active & placebo groups at Week 156 based on ANCOVA, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6) & BL 9HPT (non-dominant hand). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change from Baseline (Part 1) in EDSS | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EDSS measures disability status on a scale ranging from 0 to 10, with higher scores indicating more disability. Scoring is based on measures of impairment in eight functional systems on examination by a neurologist. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: EDSS_Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall: Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
535
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.433 [27] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [27] - p-value for comparison between active & placebo groups at Week 156 based on ANCOVA, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6). |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 1) in EDSS | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EDSS measures disability status on a scale ranging from 0 to 10, with higher scores indicating more disability. Scoring is based on measures of impairment in eight functional systems on examination by a neurologist. Values are presented for the overall group, as well as the CP (defined in the primary endpoint description above) and NP subgroups.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: EDSS_%Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Overall: Week 156
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
535
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7225 [28] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [28] - p-value for comparison between active & placebo groups at Week 156 based on ANCOVA, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6). |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute change from Baseline (Part 1) in the 6-Minute Walk Test (6MWT) | ||||||||||||||||||
End point description |
The 6MWT measures the distance an individual is able to walk over a total of six minutes on a hard, flat surface. The goal is for the individual to walk as far as possible in six minutes.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: 6MWT_Change from Part 1 baseline.pdf) |
||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change from Baseline (Part 1) in the 6MWT | |||||||||
End point description |
The 6MWT measures the distance an individual is able to walk over a total of six minutes on a hard, flat surface. The goal is for the individual to walk as far as possible in six minutes.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
|||||||||
|
||||||||||
Notes [29] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. [30] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. |
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change From Baseline (Part 1) in the MSIS-29 Physical Score | ||||||||||||||||||
End point description |
The 29-item MSIS-29 is a subject-reported outcome measure to assess the impact of MS on day-to-day life during the past 2 weeks from a subject’s perspective; it measures 20 physical items and 9 psychological items. The physical score is generated by summing individual items and then transforming to a scale with a range of 0 to 100, where high scores indicate worse health. A negative number on change from baseline value indicates an improvement in MSIS-29.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
565
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.7084 [31] | ||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
Notes [31] - p-value for comparison between active & placebo at Week 156 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (≤5.5 or ≥6) & BL MSIS-29 physical score. |
|
||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 1) in the MSIS-29 Physical Score | |||||||||
End point description |
The 29-item MSIS-29 is a subject-reported outcome measure to assess the impact of MS on day-to-day life during the past 2 weeks from a subject’s perspective; it measures 20 physical items and 9 psychological items. The physical score is generated by summing individual items and then transforming to a scale with a range of 0 to 100, where high scores indicate worse health. A negative number on change from baseline value indicates an improvement in MSIS-29.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156, 204
|
|||||||||
|
||||||||||
Notes [32] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. [33] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. |
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change from Baseline (Part 1) in the Symbol Digit Modalities Test (SDMT) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
SDMT is a screening test for cognitive impairment. Subjects are given 90 seconds in which to pair specific numbers with given geometric figures using a key. Scores range from 0 to 110 (best). Missing values were imputed using last observation carried forward.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and every 4 weeks from Week 108 to Week 204
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 156
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Natalizumab 300 mg
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
564
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.3465 [34] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [34] - p-value for comparison between active and placebo at Week 156 based on ANCOVA model, adjusted for BL EDSS (<=5.5 or>=6) and BL SDMT. |
|
||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 1) in the SDMT | |||||||||
End point description |
SDMT is a screening test for cognitive impairment. Subjects are given 90 seconds in which to pair specific numbers with given geometric figures using a key. Scores range from 0 to 110 (best).
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and every 4 weeks from Week 108 to Week 204
|
|||||||||
|
||||||||||
Notes [35] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. [36] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. |
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Absolute Change From Baseline (Part 2) in the Work Productivity and Activity Impairment – Multiple Sclerosis (WPAI-MS) Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WPAI questionnaire is a validated instrument to measure impairments in work and activities. The WPAI yields four types of scores: 1. Absenteeism (percentage of work time missed) 2. Presenteesism (percentage of impairment at work/reduced on-the-job effectiveness) 3. Work productivity loss (percentage of overall work impairment [absenteeism plus presenteeism]) 4. Activity Impairment (percentage of overall activity impairment). WPAI outcomes are expressed as impairment percentages, with higher numbers indicating greater impairment and less productivity.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Part 2 Baseline (Week 108) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 2) in the WPAI-MS Questionnaire | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The WPAI questionnaire is a validated instrument to measure impairments in work and activities. The WPAI yields four types of scores: 1. Absenteeism (percentage of work time missed) 2. Presenteesism (percentage of impairment at work/reduced on-the-job effectiveness) 3. Work productivity loss (WPL; percentage of overall work impairment [absenteeism plus presenteeism]) 4. Activity Impairment (AI; percentage of overall activity impairment). WPAI outcomes are expressed as impairment percentages, with higher numbers indicating greater impairment and less productivity.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Part 2 Baseline (Week 108) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Week 24 (Part 1) in Whole Brain Volume | ||||||||||||||||||
End point description |
Whole brain volume as measured by MRI.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 24 (Part 1) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: Whole Brain Volume stat analysis.pdf) |
||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change from Baseline (Part 1) in Whole Gray Matter Brain Volume | ||||||||||||||||||
End point description |
Whole grey matter brain volume as measured by MRI.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: Whole Grey Matter Brain Volume stat analysis.pdf) |
||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Part 2: Summary of New/Enlarging T2 Lesion Counts | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
New or enlarging T2 lesions as measured by MRI.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) up to Week 204
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Attachments |
Untitled (Filename: New_En T2 lesions stat analysis.pdf) |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Part 2: Percentage Change From Baseline (Part 1) in Number of New/Enlarging T2 Lesions | ||||||||||||
End point description |
New or enlarging T2 lesions as measured by MRI.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline (Part 1) and Weeks 156 and 204
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [37] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. [38] - Due to sparse data up to Week 204 the analysis was not done. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are captured through the last study visit; subjects were followed through Week 228, or 24 weeks following last dose of study treatment, or premature withdrawal.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Natalizumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
29 Jun 2011 |
Per the original protocol, subjects were to be randomized in a ratio of 1:1 to 1 of the double-blind treatment regimens: natalizumab 300 mg q4wk IV or placebo q4wk IV. The primary reason for amendment 1 was the addition of stratification by EDSS score for subjects with scores ranging from 3.0 to 5.5 and those ranging from 6.0 to 6.5 during randomization to the double-blind treatment regimens at enrollment to ensure treatment balance across EDSS strata. |
||
27 Oct 2011 |
The primary reason for this amendment was to provide additional confirmation of progressor status at Week 96 (or at the last available study visit) in order to further reduce the potential variability of the data. |
||
15 Feb 2012 |
The primary reason for this amendment was to describe the sensitivity analyses for the first secondary endpoint, the proportion of subjects with consistent improvement in T25FW. These analyses were planned to evaluate the robustness of data, including the impact on T25FW analysis of the exclusion of randomized subjects who discontinued the study within the first year. |
||
27 Feb 2013 |
The primary reason for this amendment to Protocol 101MS326 was to change the frequency of anti-JCV antibody testing from every 48 weeks to every 24 weeks and to add an approximately 2-year open-label Extension Phase (Part 2) for subjects who complete the Placebo-controlled Phase (Part 1), are eligible, and choose to participate. |
||
16 Sep 2014 |
The primary reason for this amendment to Protocol 101MS326 was to clarify the following aspects of the protocol: specify the timing of the Premature Withdrawal Visit (i.e., 4 weeks after the last dose of study treatment); specify the timing of a follow-up visit via phone (i.e., after the Premature Withdrawal Visit, 12 weeks after the last dose of study treatment); and add the requirement that a subject not miss 2 or more consecutive infusions in Part 1 of the study in order to qualify for inclusion in Part 2 of the study. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The ASCEND Study did not achieve statistical significance on the primary or secondary endpoints and was terminated early. |